01
FDA要求CAR-T療法附帶黑框警告
CAR-T療法的安全性一直以來(lái)都是行業(yè)和監管機構關(guān)注的核心內容。FDA 在4月18日宣布，正式要求更新CAR-T細胞療法的黑框警告，提醒患者和處方醫生發(fā)生繼發(fā)性T細胞惡性腫瘤的風(fēng)險增加。
所有六種市售CAR-T療法都將受到影響，包括百時(shí)美施貴寶的Abecma (idecabtagene vicleucel) 和Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)、強生公司的Carvykti (ciltacabtagene autoleucel)、諾華的Kymriah (tisagenlecleucel) 以及吉利德的Tecartus ( brexucabtagene autoleucel）和Yecarta（axicabtagene ciloleucel）。
FDA還將要求修改其標簽的其他部分，包括警告和注意事項、上市后經(jīng)驗、患者咨詢(xún)信息和用藥指南部分。根據FDA的公告，接受這些產(chǎn)品的患者和臨床試驗參與者還應該“終身”跟蹤繼發(fā)性T細胞癌癥的潛在發(fā)展情況。
FDA于2023年11月首次透露，正在調查BCMA或CD19定向自體CAR-T療法的潛在安全問(wèn)題，當時(shí)指出，它已標記“患者存在繼發(fā)性T細胞惡性腫瘤的“嚴重風(fēng)險”。
02
CAR-T療法背后的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險
2024年3月發(fā)表在Blood上的一項分析發(fā)現，在提交給Adverse Event Reporting System (FAERS) 的CAR-T治療不良事件報告中，有4.3%報告了CAR-T細胞治療后的繼發(fā)性癌癥事件，T細胞惡性腫瘤占報告的0.1%。
FAERS是FDA維護的一個(gè)數據庫，用于收集醫療器械和藥物使用過(guò)程中出現的不良事件報告。該系統允許醫療保健專(zhuān)業(yè)人員、制藥公司和消費者向FDA報告藥物和醫療器械可能引起的不良事件。FAERS的目的是監測和評估醫療產(chǎn)品的安全性，以便及時(shí)采取必要的措施來(lái)保護公眾的健康。
研究者在 FAERS數據庫中發(fā)現了12394份與CAR-T療法相關(guān)的不良事件報告。在這些報告中，536份（即4.3%）列出了繼發(fā)性惡性腫瘤以及其他不良事件。在這 536 份報告中，分別有51.7%和33%與axicabtagene ciloleucel和tisagenlecleucel的使用相關(guān)。
CAR-T細胞治療最常見(jiàn)的繼發(fā)性癌癥是白血病，占CAR-T治療后所有報告的2.7%。皮膚癌是第二常見(jiàn)的，占CAR-T治療后總體不良事件報告的0.4%。這些報告中發(fā)現了17種T細胞非霍奇金淋巴瘤，其中大多數是間變性大T細胞淋巴瘤。還發(fā)現了兩例T細胞大顆粒白血病病例，使FAERS數據庫中的T細胞惡性腫瘤報告總數達到19份。
雖然研究人員在FDA報告中發(fā)現了繼發(fā)性癌癥，但他們無(wú)法根據數據確定因果關(guān)系。據美國癌癥協(xié)會(huì )稱(chēng)，接受癌癥常見(jiàn)治療方法（化療和放療等）的患者患繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險較高。接受CAR-T細胞治療的患者通常會(huì )接受其他藥物的大量預處理，這也可能導致繼發(fā)性癌癥的發(fā)展。目前用CAR-T細胞治療后繼發(fā)癌癥的風(fēng)險不能明確歸因于CAR-T細胞，因為所有這些患者之前都接受了多種會(huì )增加繼發(fā)癌癥風(fēng)險的化療藥物。
FAERS依賴(lài)于不良事件的自愿報告，這可能會(huì )導致提供者、患者和制造商重復提交。此外，由于缺乏有關(guān)CAR-T細胞療法處方總數的數據，因此很難估計所有CAR-T產(chǎn)品使用中繼發(fā)性癌癥等不良事件的發(fā)生率。需要強調的是，對于已批準的適應癥，CAR-T細胞療法的益處仍然大于風(fēng)險。
2024年1月，FDA呼吁CAR-T制造商對其產(chǎn)品實(shí)施全類(lèi)黑框警告，反映繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險增加。FDA在給這些公司的信中沒(méi)有明確指出這些產(chǎn)品與不良事件之間的因果關(guān)系，但它確實(shí)指出繼發(fā)性癌癥可能導致“嚴重后果，包括住院和死亡”。幾天后，兩名FDA官員在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇觀(guān)點(diǎn)文章，揭示了安全調查中的更多細節。FDA官員們透露，他們在三例繼發(fā)性惡性腫瘤中發(fā)現了CAR轉基因，這表明CAR-T產(chǎn)品很可能參與了T細胞癌癥的發(fā)展。
03
CAR-T相對于常規療法的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險
CAR-T的繼發(fā)性T細胞惡性腫瘤的潛在風(fēng)險，放在與其它療法比較的角度下來(lái)審視更為合理。標準化療和放療后，繼發(fā)性惡性腫瘤經(jīng)常會(huì )作為副作用的形態(tài)出現。這些療法具有顯著(zhù)的長(cháng)期副作用，包括遺傳毒性和繼發(fā)性腫瘤，其發(fā)生率遠高于報道的CAR-T細胞治療后T細胞惡性腫瘤發(fā)生率。
造血干細胞移植同樣會(huì )增加繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險。對于接受自體干細胞移植的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者，繼發(fā)性血液惡性腫瘤的風(fēng)險估計高達8-29%。在霍奇金淋巴瘤患者中，發(fā)生繼發(fā)性NHL的相對風(fēng)險因主要治療中是否包含放療而異，但估計比未經(jīng)治療的人群高11至17倍。
因此從相對的角度來(lái)看，CAR-T導致的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率比常規癌癥治療方法低很多。CAR-T細胞療法的益處對于晚期復發(fā)或難治性腫瘤患者來(lái)說(shuō)仍然大于風(fēng)險，這一點(diǎn)在行業(yè)內爭議不大。
04
CAR-T黑框警告對自免疫療法開(kāi)發(fā)的影響
然而如果CAR-T針對的是自免疫疾病，問(wèn)題可能就要另當別論了。除了癌癥之外，CAR-T療法在治療自身免疫性疾病方面也顯示出前景。2024年2月，《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)表的一項小型研究表明，CD19 CAR-T治療可以為系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥和特發(fā)性炎癥性肌炎患者帶來(lái)強大的臨床獲益。包括阿斯利康、賽諾菲、百時(shí)美施貴寶在內的的多家制藥巨頭已經(jīng)逐漸將他們的腫瘤學(xué)細胞療法轉向自免疫疾病的治療。
FDA的這一發(fā)現和監管要求，無(wú)疑為自免疫疾病細胞療法的開(kāi)發(fā)增加了新的挑戰。安全性和成本是橫亙在自免疫疾病細胞療法開(kāi)發(fā)與應用面前的雙重阻礙。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
