2024年第115屆美國癌癥研究協(xié)會(huì )(AACR)年會(huì )已于近日在美國圣迭戈舉行。作為全球歷史悠久的腫瘤研究學(xué)術(shù)會(huì )議之一，AACR年會(huì )重點(diǎn)關(guān)注腫瘤早期研究和創(chuàng )新進(jìn)展，匯集眾多腫瘤領(lǐng)域的前沿研究成果。
小細胞肺癌(SCLC)是一種低分化的神經(jīng)內分泌腫瘤，是侵襲性較強的一類(lèi)肺癌，SCLC的發(fā)生進(jìn)展與Notch信號通路密切相關(guān)。Delta樣配體3(DLL3)是Notch信號通路的抑制性配體[1]，在Notch信號傳導中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
本次AACR大會(huì )上，恒瑞醫藥報道了一種具有旁觀(guān)者效應、高DAR(藥物與抗體的比率)和良好安全性的新型DLL3-ADC藥物HRA00130-C004的研究數據[2]。
研究背景
SCLC是一種侵襲性疾病，除一線(xiàn)治療外，治療方案有限[3]。DLL3在SCLC和其他高級別神經(jīng)內分泌腫瘤的細胞表面高表達，但在正常組織中表達極少[4]。本研究介紹了一種新型DLL3-ADC藥物HRA00130-C004，由人源化DLL3單克隆抗體、可裂解連接子和依喜替康衍生物藥物組成[5]。
研究結果
1.體外療效
HRA00130-C004能較好抑制不同DLL3表達水平細胞的增殖。在DLL3陽(yáng)性細胞和陰性細胞的共培養體系中，HRA00130-C004顯示出明顯的旁觀(guān)者殺傷效應。
圖1. HRA00130-C004的體外藥效
圖片來(lái)源：恒瑞醫藥官微
2.體內療效
在人小細胞肺癌DMS53和H1184模型中，劑量為1.5mg/kg的HRA00130-C004表現出較強的抗腫瘤活性，實(shí)驗過(guò)程中未觀(guān)察到小鼠體重下降。而且在DMS53模型中，HRA00130-C004表現出明顯的劑量效應。
圖2. HRA00130-C004的體內藥效
圖片來(lái)源：恒瑞醫藥官微
3.藥物動(dòng)力學(xué)
HRA00130-C004在大鼠和食蟹猴體內具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征和分子完整性。大鼠和食蟹猴對HRA00130-C004的耐受性良好，未發(fā)現與毒素相關(guān)的不良反應。
圖3. HRA00130-C004大鼠和食蟹猴中PK研究
圖片來(lái)源：恒瑞醫藥官微
研究結論
HRA00130-C004是一種新型DLL3靶向ADC，具有高滲透性的有效載荷和高DAR，能維持較強體外和體內藥效，并擁有良好的安全性。
參考文獻：
[1]. J Cell Biol. 2005 Sep 12;170(6):983-92.
[2]. 2024 AACR. Abstract 3146/27 .
[3]. Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.
[4]. Oncologist 2022 Nov 3;27(11):940-951.
[5]. Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB03.
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