近期，巴瑞替尼核心晶型專(zhuān)利（專(zhuān)利號：ZL201610136379.8）無(wú)效請求受理，這是繼其核心化合物（專(zhuān)利號：ZL200980116857.7）被國知局宣告全部無(wú)效后的又一大動(dòng)作。

       PART.

       01

       藥物簡(jiǎn)介

       01

       基本信息

       巴瑞替尼是由Incyte Corp&禮來(lái)研發(fā)的一種小分子JAK抑制劑。目前該藥已批準上市，用于治療幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、斑禿、新型冠狀病毒感染、特應性皮炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。

       值得注意的是，2023年3月27日，巴瑞替尼片在中國批準第二個(gè)適應癥，用于成人重度斑禿的系統性治療，這是國內首 個(gè)系統性治療重度斑禿的創(chuàng )新靶向藥物。

       圖1.巴瑞替尼結構式（圖片來(lái)源：說(shuō)明書(shū)）

       02

       主要國家注冊情況

       歐盟2017-02-13；日本2017-07-03；美國2018-05-31；中國2019-06-24；

       03

       中國注冊及競品情況

       【原研】在中國，原研于2019年6月24日首次獲批進(jìn)口，上市許可持有人是禮來(lái)藥業(yè)。

       適應癥：截止2024年4月12日，巴瑞替尼中國批準2個(gè)適應癥，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和斑禿。

       【仿制】

       1家批準上市：1家仿制廠(chǎng)家于2023年9月28日獲批上市，生產(chǎn)廠(chǎng)家是南京優(yōu)科制藥有限公司，上市許可持有人是南京力博維制藥有限公司。

       1家4類(lèi)申請上市：2023年9月13日，還有1家仿制廠(chǎng)家（山東華鉑凱盛/安徽泰恩康制藥）提交4類(lèi)上市申請，目前審評審批中。

       另外5家BE記錄：杭州民生、江蘇萬(wàn)邦、南京海納、北京萬(wàn)輝雙鶴、安徽泰恩康制藥。

       PART.

       02

       化合物及晶型

       專(zhuān)利情況

       化合物專(zhuān)利被視為化藥的最核心壁壘，晶型專(zhuān)利作為外圍專(zhuān)利布局的重要一環(huán)，除了能夠延長(cháng)藥品的生命周期外，也能一定程度上給競爭對手設置障礙。

       經(jīng)查看，巴瑞替尼核心中國化合物專(zhuān)利ZL200980116857.7，于2024年1月19日被國知局宣告全部無(wú)效。當事人對該決定不服的，自收到?jīng)Q定之日起三個(gè)月內向北京知識產(chǎn)權法院起訴。而該案件是否進(jìn)行訴訟目前公開(kāi)資源不得而知，相關(guān)企業(yè)應該密切關(guān)注。

       經(jīng)查看，巴瑞替尼晶型授權專(zhuān)利ZL201610136379.8，于2016年3月10日申請，理論于2036年3月10日到期。而在2024年4月，已有企業(yè)對該專(zhuān)利提前無(wú)效宣告請求并且受理，仿制原研攻防戰再次展開(kāi)。

       圖2.巴瑞替尼中國化合物、晶型專(zhuān)利情況（參考來(lái)源：國知局）

       圖3.巴瑞替尼晶型專(zhuān)利無(wú)效宣告請求受理發(fā)文（圖片來(lái)源：國知局）

       PART.

       03

       晶型專(zhuān)利無(wú)效

       前景簡(jiǎn)析

       01

       專(zhuān)利基本情況

       巴瑞替尼晶型授權專(zhuān)利ZL201610136379.8（CN104185420B），于2016年3月10日申請，理論于2036年3月10日到期。值得一提的是，該專(zhuān)利的原始申請人是蘇州晶云，后轉讓給禮來(lái)，這一現象說(shuō)明了，在進(jìn)行專(zhuān)利盡調的時(shí)候，需要額外注意專(zhuān)利轉讓的情況。

       查看其核心獨權，要求保護涉及巴瑞替尼的晶型I，其特征在于，其X射線(xiàn)粉末衍射圖在2theta值為15.33±0.20°、16.66±0.20°、19.06±0.20°、14.91±0.20°、16.25±0.20°、15.74±0.20°、25.51±0.20°、12.40±0.20°、17.39±0.20°處具有特征峰。

       圖4.巴瑞替尼專(zhuān)利晶型I的X射線(xiàn)粉末衍射圖（圖片來(lái)源：ZL201610136379.8專(zhuān)利文本）

       經(jīng)查看，本發(fā)明的發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現了巴瑞替尼的兩種晶型及三種磷酸鹽晶型。但是涉案專(zhuān)利的晶型I穩定性好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，對未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。

       02

       專(zhuān)利審查情況

       經(jīng)查看，該晶型專(zhuān)利申請公開(kāi)文本CN104185420A要求保護晶型I，并且用多個(gè)位置處的粉末X射線(xiàn)衍射峰進(jìn)行限定，權利要求2-6直接或者間接引用權利要求1，對權利要求1中的巴瑞替尼化合物的結晶形式的X射線(xiàn)衍射峰做了進(jìn)一步限定。

       在審查的過(guò)程中，審查員歷經(jīng)三次給出答復審查意見(jiàn)通知書(shū)，本文主要聚焦晶型I，審查員提出對比文件CN102026999A（巴瑞替尼化合物專(zhuān)利）公開(kāi)相關(guān)技術(shù)，晶型I不具備新穎性及創(chuàng )造性。

       具體從新穎性來(lái)看，審查員指出本領(lǐng)域技術(shù)人員根據本申請文件以及對比文件1公開(kāi)的內容無(wú)法將權利要求1-6所述晶型與CN102026999A公開(kāi)的固體區分開(kāi)來(lái)，不滿(mǎn)足新穎性；具體從創(chuàng )造性來(lái)看，審查員指出本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機將藥物化合物制備成多種晶型，在CN102026999A公開(kāi)的灰白色固體前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機，也能夠通過(guò)本領(lǐng)域的常規手段獲得一種其新的晶型，不滿(mǎn)足創(chuàng )造性。

       歷經(jīng)三次答復，申請人縮小保護范圍及進(jìn)行積極答復，將申請文本的原權2-權5的技術(shù)特征對權1做進(jìn)一步限定，并且最終獲得授權。

       圖5.巴瑞替尼晶型專(zhuān)利審查及過(guò)程（參考來(lái)源：國知局）

       03

       專(zhuān)利無(wú)效前景

       （1）從效果數據呈現來(lái)看：

       在公開(kāi)文本中，說(shuō)明書(shū)體現了晶型I的引濕性實(shí)驗數據和穩定性試驗數據，證明晶型I略有引濕性及具有良好的穩定性。

       具體引濕性實(shí)驗數據，結果表明，晶型I在80％濕度下平衡后增重0.44％，根據引濕性增重的界定標準，屬于略有引濕性。

       圖6.巴瑞替尼專(zhuān)利晶型I引濕性實(shí)驗數據（圖片來(lái)源：ZL201610136379.8專(zhuān)利文本）

       具體穩定性試驗數據，結果表明，晶型I在5℃、25℃/60％相對濕度和40℃/75％相對濕度條件下，放置90天晶型保持不變，晶型I具有良好的穩定性。

       圖7.巴瑞替尼專(zhuān)利晶型I穩定性實(shí)驗數據（圖片來(lái)源：ZL201610136379.8專(zhuān)利文本）

       （2）從審查員審查意見(jiàn)來(lái)看：

       本晶型專(zhuān)利歷經(jīng)三次審查意見(jiàn)最終授權。

       對于化合物的晶型，藥物多晶型現象是藥物領(lǐng)域中的一種常見(jiàn)現象，相同藥物的不同晶型在穩定性、溶解性和生物利用度方面往往有所不同，因此為了尋求更適于臨床應用的藥物化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機將藥物化合物制備成多種晶型。

       而且，將化合物制備成多種晶型的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)常規的工藝參數的調整來(lái)獲得多種不同的晶型。

       而從創(chuàng )造性條款來(lái)看，創(chuàng )造性勞動(dòng)通常需要技術(shù)效果進(jìn)行體現，需要對比現有技術(shù)具備預料不到的技術(shù)效果。而該晶型I專(zhuān)利用穩定性數據和引濕性數據表明晶型I符合藥用要求，最終得到審查員的認可并且獲得授權。

       小結

       結合說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的效果數據內容和審查意見(jiàn)，無(wú)效請求人需要找到對比文件以證明晶型I無(wú)需創(chuàng )造性勞動(dòng)或者不滿(mǎn)足新穎性等條款，創(chuàng )造性具體可能方向之一是聚焦本領(lǐng)域技術(shù)人員是否有動(dòng)機得到巴瑞替尼的晶形I以及晶型I是否具有專(zhuān)利權人所述技術(shù)效果且所述技術(shù)效果相對于現有技術(shù)是否預料不到。

       專(zhuān)利無(wú)效挑戰從來(lái)不是容易的事，不僅需要專(zhuān)利及藥學(xué)的專(zhuān)業(yè)知識，更需要技術(shù)人員的配合以及專(zhuān)利檢索團隊的合作。隨著(zhù)近年來(lái)無(wú)效挑戰的案例越來(lái)越多，行業(yè)對專(zhuān)利也越加重視。

       巴瑞替尼晶型案件最終進(jìn)展如何，藥渡后續將持續關(guān)注。