近日，Philogen和太陽(yáng)制藥共同宣布已向歐洲藥品管理局（EMA）提交Nidlegy的上市許可申請，用于新輔助治療局部晚期完全可切除黑色素瘤。一旦獲批，Nidlegy將成為第一款上市的免疫細胞因子產(chǎn)品。

       Nidlegy™是 Philogen 專(zhuān)有的生物制藥產(chǎn)品，專(zhuān)為治療皮膚癌而設計。它由兩種活性成分 L19IL2 和 L19TNF 組成，這兩種成分是獨立生產(chǎn)的，并在病灶內給藥前混合。L19 抗體對纖連蛋白的額外結構域 B 具有特異性，纖連蛋白是一種在腫瘤（和其他疾?。┲斜磉_的蛋白質(zhì)，但在大多數健康組織中不存在。

       白介素 2 (IL2) 和腫瘤壞死因子 (TNF) 是具有抗腫瘤活性的促炎細胞因子。Nidlegy™還在專(zhuān)門(mén)的 II 期臨床試驗中進(jìn)行開(kāi)發(fā)，用于治療侵襲性非黑色素瘤皮膚癌，包括高風(fēng)險局部晚期基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌。

       此次MAA主要是基于III期PIVOTAL研究和一項II期研究的積極結果。PIVOTAL研究是一項隨機、多中心、開(kāi)放標簽、對照臨床試驗（n=256），評估了新輔助治療（即Nidlegy）后手術(shù)切除和僅手術(shù)切除治療IIIB/C期黑色素瘤患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)復發(fā)生存期（RFS）達到1年的患者比例。

       結果顯示，Nidlegy組患者的復發(fā)或死亡風(fēng)險降低了41%（HR=0.59，p=0.005），中位RFS延長(cháng)了一倍以上（16.7 vs. 6.9個(gè)月），無(wú)遠處轉移生存期（DMFS）亦顯著(zhù)延長(cháng)（HR=0.60，p=0.029）。此外，組患者實(shí)現病理學(xué)完全緩解（pCR）的比例為21%。

       安全性方面，Nidlegy組報告的不良事件整體嚴重程度較輕，12.7%為3級治療相關(guān)不良事件（TEAE）。此外，未見(jiàn)報告3-4級免疫相關(guān)不良事件，也沒(méi)有藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生。

       超千億！抗體細胞因子市場(chǎng)前景巨大

       細胞因子（cytokine）是由免疫細胞產(chǎn)生的小蛋白。細胞因子由于其劑量依賴(lài)副作用，不良的藥代動(dòng)力學(xué)，較差的藥物耐受性以及高毒性而有應用上的限制。將細胞因子與抗體或抗體片段融合可能是一個(gè)解決細胞因子固有缺陷的策略。

       抗體-細胞因子融合蛋白可以根據其結構而進(jìn)行分類(lèi)：完整的IgG，Fc, Fab或者scFv可以和細胞因子的單體或者同源多聚體連結?？贵w/抗體片段與細胞因子最佳的組合方式可以從不同的角度進(jìn)行考慮，例如抗體的種類(lèi)和連結的策略。從理論上來(lái)講，細胞因子和IgG抗體以及Fc功能域的連結是有優(yōu)勢的，比如提高細胞因子的藥代動(dòng)力學(xué)，體內穩定性以及體內活性。另外，抗體的特異性結合可以提高細胞因子在癌癥區域的有效局部濃度。

       近年來(lái)，抗體細胞因子因其強大的靶向腫瘤和延長(cháng)細胞因子半衰期的能力以及其對多個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同抗腫瘤作用而成為開(kāi)發(fā)以細胞因子為基礎的療法的一種流行方法。

       根據弗若斯特沙利文資料顯示，2018年至2022年，細胞因子-抗體藥物的全球市場(chǎng)規模從579億美元增加到729億美元，復合年增長(cháng)率為6.0%。預計2026年將達到953億美元，2030年將達到1196億美元，2022年至2026年及2026年至2030年的復合年增長(cháng)率分別為6.9%和5.8%。

       羅氏領(lǐng)銜的PD-1-IL2，賽諾菲帶隊的PD（L)1-IL15

       白細胞介素-2（IL-2）是細胞因子中白細胞介素的一種，可以激活并抑制身體的免疫反應。1991年IL-2被FDA批準治療轉移性腎癌，1998年批準治療轉移性黑色素瘤，但是因為半衰期短，治療窗口窄，毒副作用大，限制了臨床使用。之后，PEG化IL-2（如BMS的NKTR-214），選擇性IL-2，包括最近IL-2 mRNA的開(kāi)發(fā)，都是為了解決這些問(wèn)題，以拓展細胞因子在臨床的使用。

       IL-15是一種多效性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞、NK細胞并可介導這些細胞的增殖和存活的功能，在固有免疫和獲得性免疫中起著(zhù)重要作用，是一個(gè)備受關(guān)注的熱門(mén)藥物。天然IL-15半衰期短，單體生物活性低，導致成藥性差。為克服IL-15半衰期短的不足，研究人員對IL-15進(jìn)行突變或修飾，或者開(kāi)發(fā)IL-15/IL-15Rα復合物，以期提高藥物的活性和穩定性。2024年4月22日， IL-15超級激動(dòng)劑藥物Anktiva獲批上市，Anktiva正是基于以上思路，設計的一款I(lǐng)L-15超級激動(dòng)劑，由IL-15突變體（IL-15N72D）與IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白結合構成。IL-15的藥物開(kāi)發(fā)已歷時(shí)近30年，盡管其具有顯著(zhù)的抗腫瘤作用，但由于"cytokine sink"效應，系統性給藥易導致毒副作用，臨床開(kāi)發(fā)一直受到限制。盡管Anktiva已獲批上市，但其仍未解決"cytokine sink"效應問(wèn)題，批準的給藥方式為膀胱內灌注。

       抗體-細胞因子融合蛋白（又稱(chēng)免疫細胞因子）理論上能夠利用抗體的特異性增強細胞因子的腫瘤靶向性，并發(fā)揮抗體和細胞因子的協(xié)同作用，近年來(lái)吸引了越來(lái)越多的關(guān)注。以anti-PD-1/IL-2、anti-PD-L1/IL-15等為代表的數個(gè)免疫細胞因子已進(jìn)入臨床研究。

       Roche作為資深的IL-2領(lǐng)域玩家，目前已經(jīng)將3款I(lǐng)L-2免疫細胞因子推向臨床。雖然早先進(jìn)入臨床實(shí)驗階段的CEA-IL2v和FAP-IL2v已經(jīng)被移出管線(xiàn)，讓人不免對其療效和安全性存疑。然而Roche似乎對IL-2療法堅信不疑，除了在2020年將第三款I(lǐng)L-2變體PD1-IL2v推向臨床1期之外，在2022年9月，Roche宣布與Good Therapeutics達成最終合并協(xié)議。通過(guò)此次收購，羅氏將獲得創(chuàng )新PD-1調節IL-2項目的權利，以及開(kāi)發(fā)PD-1調節IL-2受體激動(dòng)劑療法的平臺技術(shù)的獨家權利。

       國內信達生物也有一款PD-1/IL-2（IBI363）進(jìn)入臨床試驗階段。IBI363為一款PD-1/IL-2抗體融合蛋白，采取非對稱(chēng)二聚體設計，IL-2經(jīng)過(guò)改造保留CD25(IL2Rɑ)活性以最大化療效和高選擇性，同時(shí)減少對Rβγ 結合以降低系統毒性。IBI363從2022年進(jìn)入人體實(shí)驗，2023年啟動(dòng)黑色素瘤二期臨床，已經(jīng)在1b期臨床中IO耐藥的黑色素瘤、非小細胞肺癌、MSS結直腸癌中展現出泛癌種治療潛力，今年將啟動(dòng)美國二期臨床?；赑oC數據，預計將在2024年至2025年初啟動(dòng)關(guān)鍵臨床。

       圖片來(lái)源：信達生物官網(wǎng)

       Anti-PD-L1/IL-15既可以阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通過(guò)IL-15激活免疫細胞，從而達到解除免疫抑制和激活免疫抗腫瘤的協(xié)同效應。此外，PD-L1抗體可以將IL-15靶向到PD-L1+的腫瘤微環(huán)境，選擇性激活腫瘤浸潤CD8+T細胞和NK細胞，可以降低IL-15全身性副作用；與PD-L1抗體融合亦可顯著(zhù)延長(cháng)IL-15在體內的半衰期，使其具有更持久的生物學(xué)功能。

       目前，多家企業(yè)的管線(xiàn)中有PD(L)1-IL-15，其中輝瑞（PF-07209960）和賽諾菲旗下Kadmon（KD033/SAR445710）已經(jīng)進(jìn)入1期臨床階段。國內盛禾生物、先聲再明、奧賽康和百奧泰等企業(yè)已布局，其中進(jìn)展最快的是盛禾生物的IAP0971。IAP0971是盛禾生物基于自主知識產(chǎn)權強化抗體細胞因子（Armed ImmunoCytokine）AIC™平臺研發(fā)的全球首個(gè)中美雙報PD1-IL15抗體細胞因子。IAP0971分別于2021年12月和2022年1月獲得美國FDA和中國NMPA批準進(jìn)行臨床試驗，是全球首個(gè)中美同步申報并已經(jīng)獲得美國FDA和中國NMPA批準開(kāi)展臨床試驗的PD1-IL15雙功能抗體細胞因子，適應癥包括肺癌、宮頸癌、頭頸鱗癌、肝癌和淋巴癌等。盛禾生物計劃于2024年第二季度在中國啟動(dòng)IAP0971的2期臨床試驗。

       全球部分在研PD(L)1-IL-15抗體細胞因子

       值得一提的是， 近期來(lái)自杭州康萬(wàn)達醫藥科技有限公司和上海交大的研究人員在Cell子刊Cell Reports Medicine期刊發(fā)表《Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity》研究論文，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種新型的免疫細胞因子 LH05，這是一種腫瘤條件性的抗 PD-L1/IL-15 藥物，通過(guò)空間位阻掩蓋 IL-15 活性，減少了 cytokine sink 效應和系統毒性。研究證實(shí) LH05 在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過(guò)特異性蛋白酶裂解，釋放 IL-15 超級激動(dòng)劑，增加了 CD8+ T 細胞和自然殺傷（NK）細胞的浸潤，將"冷腫瘤"轉變?yōu)?熱腫瘤"，從而發(fā)揮強大的抗腫瘤效果。

       LH05代表了一類(lèi)下一代免疫細胞因子，區別于先前報道的分子，包括免疫細胞因子和條件活化的細胞因子。在臨床前模型中，LH05表現出良好的安全性和優(yōu)越的抗腫瘤療效。作為ICI耐藥性或冷腫瘤患者的進(jìn)一步臨床研究的有希望的候選者，具有巨大的潛力。

       參考來(lái)源：

       1. Codarri Deak L, Nicolini V, Hashimoto M, Karagianni M, Schwalie PC, Lauener L, Varypataki EM, Richard M, Bommer E, Sam J, et al. PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8(+) T cells. Nature. 2022;610(7930):161-172.

       2. Stella A Martomo et al, Single-Dose Anti-PD-L1/IL-15 Fusion Protein KD033 Generates Synergistic Antitumor Immunity with Robust Tumor-Immune Gene Signatures and Memory Responses,Mol Cancer Ther . 2021 Feb;20(2):347-356.

       3. Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity. Cell Rep Med. 2024 Apr 25:101531.