冠狀病毒是影響人類(lèi)生命健康和社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展的一類(lèi)重要病原體。本世紀以來(lái)引發(fā)多次全球性疫情（如SARS和新冠等），對全世界造成了空前的影響。冠狀病毒入侵宿主的分子機制不僅是重要的科學(xué)問(wèn)題，對指導新型抗病毒藥物及疫苗開(kāi)發(fā)更具有巨大科學(xué)價(jià)值。
近三十年的研究表明，冠狀病毒入侵宿主細胞時(shí)需要識別位于細胞膜表面的受體，而這些受體大致可以分為糖類(lèi)受體和蛋白質(zhì)類(lèi)受體，但這兩類(lèi)受體之間的關(guān)系及精確的內在分子機制尚亟待解答。
2024年7月3日，上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所楊海濤教授、清華大學(xué)饒子和院士和復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院孫蕾研究員等在 Cell 期刊發(fā)表了題為：TMPRSS2 and glycan receptors synergistically facilitate coronavirus entry 的研究論文。
該研究揭示了人類(lèi)冠狀病毒HKU1（HCoV-HKU1）同時(shí)利用細胞表面糖受體和蛋白受體入侵人體的精確分子機制，并首次發(fā)現這兩類(lèi)受體在病毒入侵過(guò)程中展現出協(xié)同的工作機制。
該研究不僅拓展了對冠狀病毒如何入侵宿主這一關(guān)鍵過(guò)程的理解和認識，解決了冠狀病毒受體研究領(lǐng)域長(cháng)期以來(lái)懸而未決的一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，也為開(kāi)發(fā)抗冠狀病毒的新策略奠定了重要理論基礎。
圖1、人類(lèi)冠狀病毒HKU1同時(shí)挾持細胞表面糖受體和蛋白質(zhì)受體入侵人體的示意圖
人類(lèi)冠狀病毒HKU1（HCoV-HKU1）是一種引發(fā)季節性呼吸道疾病的人類(lèi)冠狀病毒，在免疫功能低下和免疫缺陷人群中可能導致重癥。目前研究表明，HCoV-HKU1入侵需要識別并結合位于宿主細胞膜表面的糖受體（糖受體識別決定簇為其末端的9-O-乙?；僖核?，即9-O-Ac-Sia）和蛋白受體（跨膜絲氨酸蛋白酶2，即TMPRSS2）。
該研究通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析了HCoV-HKU1刺突蛋白在激活前態(tài)（inactive state）、糖激活態(tài)（glycan-activated state）、功能性錨定態(tài)（functionally anchored state）下的多個(gè)結構，完整描繪了冠狀病毒刺突蛋白同時(shí)識別、結合人體細胞上兩類(lèi)受體的一系列動(dòng)態(tài)過(guò)程。
通過(guò)對不同狀態(tài)下的結構分析，發(fā)現冠狀病毒刺突蛋白不僅可以分別識別宿主細胞表面的糖受體與蛋白受體，而且病毒與這二者的識別出人意料地展現出協(xié)同過(guò)程，大大促進(jìn)了病毒入侵宿主細胞的效率。該協(xié)同作用具體表現為（圖1）：病毒刺突蛋白與糖受體結合被激活，并展示出“up”構象，暴露出與蛋白受體結合的功能區，促使其與蛋白受體的進(jìn)一步結合，從而介導病毒囊膜與細胞膜的融合，完成入侵過(guò)程。對復合物結構的深入分析進(jìn)一步揭示了刺突蛋白如何識別糖和蛋白受體的精確分子機制（圖2），其中TMPRSS2與通過(guò)一系列氫鍵和疏水相互作用與刺突蛋白的RBD區域遠端相結合；而9-O-Ac-Sia則是結合在刺突蛋白的NTD結構域外圍，并主要占據了其中兩個(gè)疏水口袋P1和P2。這些發(fā)現為靶向刺突蛋白與受體互作界面的抗體設計等全新抗病毒策略提供了重要結構基礎。
圖2、人類(lèi)冠狀病毒HKU1刺突蛋白分別識別糖受體和蛋白受體的精確模式
該研究還預測并分析了人類(lèi)冠狀病毒HKU1的潛在感染宿主范圍。通過(guò)對不同物種來(lái)源的TMPRSS2的序列保守性分析，并隨后測定其與病毒刺突蛋白的親和力，發(fā)現駱駝、羊駝和大鼠的TMPRSS2在結合病毒刺突蛋白的關(guān)鍵氨基酸序列上與人源TMPRSS2高度保守。生物膜干涉實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)，上述三種動(dòng)物來(lái)源的TMPRSS2均能有效結合病毒刺突蛋白。這些研究結果為闡明人類(lèi)冠狀病毒HKU1潛在感染的宿主范圍提供了前瞻性理論依據，并對人類(lèi)冠狀病毒HKU1的預防和監控具有重要科學(xué)指導意義。
值得一提的是，Cell 期刊還同時(shí)刊登了分別來(lái)自美國華盛頓大學(xué)和法國巴黎西岱大學(xué)的研究團隊在HCoV-HKU1識別蛋白受體TMPRSS2方面的研究工作。其中美國華盛頓大學(xué)的 David Veesler 團隊解析了HCoV-HKU1 RBD與TMPRSS2的冷凍電鏡結構，并對病毒感染的宿主范圍進(jìn)行了系統分析和細胞水平的測試；法國巴黎西岱大學(xué)的 Félix A. Rey 團隊則解析了HCoV-HKU1 RBD-TMPRSS2-抗體復合物的晶體結構，進(jìn)一步闡明了TMPRSS2的激活和抗體中和的分子機制。
這項工作是該研究群體在冠狀病毒研究領(lǐng)域的又一項重要突破。自新冠病毒爆發(fā)以來(lái)，該研究群體不僅在主蛋白酶和轉錄復制復合體等冠狀病毒關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)的結構及藥物研究中取得了一系列重大進(jìn)展，也在病毒刺突蛋白及其中和性抗體開(kāi)發(fā)方面碩果累累。
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