2024年6月21日，美國杜克大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis?的研究論文。該研究發(fā)現，乳腺癌細胞可以繞過(guò)血腦屏障，沿著(zhù)連接脊椎或顱骨骨髓和腦膜的血管遷移并入侵軟腦膜。這一過(guò)程依賴(lài)于乳腺癌細胞劫持神經(jīng)信號通路——通過(guò)表達整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白結合。
乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。2024年4月《柳葉刀》發(fā)表的乳腺癌報告指出，2020年全球乳腺癌的發(fā)病人數高達230萬(wàn)，并預計到2040年全球乳腺癌新發(fā)病例將超過(guò)300萬(wàn)，屆時(shí)每年將有100萬(wàn)人死于乳腺癌。
值得注意的是，在每年新發(fā)的患者病例中，約有30%的早期乳腺癌患者可發(fā)展為晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌大多具有侵襲性強、惡性程度高、病情發(fā)展快、易發(fā)生病灶轉移等特點(diǎn)，是乳腺癌患者死亡的主要原因。
2024年6月21日，美國杜克大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis 的研究論文。
該研究發(fā)現，乳腺癌細胞可以繞過(guò)血腦屏障，沿著(zhù)連接脊椎或顱骨骨髓和腦膜的血管遷移并入侵軟腦膜。這一過(guò)程依賴(lài)于乳腺癌細胞劫持神經(jīng)信號通路——通過(guò)表達整合素α6與血管基底膜層粘連蛋白結合。
此外，轉移到軟腦膜中的乳腺癌細胞還可以刺激常駐腦膜巨噬細胞分泌一種促進(jìn)神經(jīng)元存活的蛋白質(zhì)——膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF），支持轉移瘤在營(yíng)養匱乏的軟腦膜中生長(cháng)。這些發(fā)現為軟腦膜中腫瘤與宿主的相互作用提供了新線(xiàn)索，為開(kāi)發(fā)軟腦膜轉移瘤治療的新靶點(diǎn)指明方向。
乳腺癌轉移到軟腦膜的治療結局極差，軟腦膜是排列在大腦和脊髓表面的含有腦脊液的膜。此前，研究團隊已經(jīng)發(fā)現，造血譜系細胞可以沿著(zhù)富含層粘膠蛋白的導靜脈外表面遷移，從椎體或顱骨骨髓轉移到軟腦膜。骨髓是乳腺癌最常見(jiàn)的轉移部位，大多數診斷為軟腦膜病的乳腺癌患者已經(jīng)發(fā)生了癌細胞轉移。
這一觀(guān)察結果表明，靜脈運輸可能是乳腺癌細胞進(jìn)入軟腦膜的有效機制。然而，與營(yíng)養豐富的骨髓環(huán)境相比，營(yíng)養匱乏的軟腦膜生存環(huán)境惡劣，乳腺癌細胞如何在細胞壓力下茁壯成長(cháng)的適應性機制尚不清楚。此外，盡管軟腦膜中免疫細胞相對較少，但它們含有大量常駐巨噬細胞群，乳腺癌細胞如何抵抗巨噬細胞并在軟腦膜中存活的分子機制也未被闡明。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)結合活體和離體三維共聚焦顯微鏡、顯微計算機斷層掃描和組織學(xué)分析對骨轉移和軟腦膜轉移的乳腺癌小鼠模型進(jìn)行分析，并證明乳腺癌細胞可以通過(guò)腔內導靜脈遷移從骨髓轉移到軟腦膜。
乳腺癌細胞沿著(zhù)靜脈血管的管腔表面遷移入侵軟腦膜
不僅如此，研究團隊還發(fā)現乳腺癌細胞表面整合素α6（一種層粘連蛋白受體）的表達對這一過(guò)程至關(guān)重要。研究團隊利用CRISPR基因編輯技術(shù)構建了整合素α6敲除的乳腺癌細胞并將其植入小鼠體內。研究結果顯示，整合素α6敲除可抑制軟腦膜的定植，降低軟腦膜病的發(fā)展，延長(cháng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間。與之相反，誘導整合素α6在乳腺癌細胞中的表達則促進(jìn)了軟腦膜病的發(fā)展。
整合素α6介導乳腺癌細胞向軟腦膜轉移
影像學(xué)研究顯示，大部分乳腺癌細胞在進(jìn)入軟腦膜后與巨噬細胞共定位，并且它們的存在刺激巨噬細胞分泌神經(jīng)元促生存分子——膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）。GDNF在健康成人大腦和軟腦膜中表達極少，但在腦損傷時(shí)由反應性中樞神經(jīng)系統小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞分泌，并沉積在細胞外基質(zhì)中，用于阻止凋亡的神經(jīng)元應激反應。
GDNF-NCAM信號可提高營(yíng)養不良條件下乳腺癌細胞的存活率
與此相印證，研究團隊發(fā)現表達GDNF受體——神經(jīng)細胞粘附分子（NCAM）的乳腺癌細胞可以轉導抗凋亡信號，從而提高它們在營(yíng)養匱乏時(shí)的存活率。此外，鞘內GDNF阻斷、巨噬細胞特異性GDNF消除或在乳腺癌細胞中敲除NCAM均可抑制軟腦膜內的乳腺癌細胞的生長(cháng)。
最后，研究團隊還分析了乳腺癌患者的臨床數據，患者樣本的免疫組化分析顯示，整合素α6表達與腦膜轉移相關(guān)，并且這些轉移瘤中的乳腺癌-NCAM和基質(zhì)-GDNF的表達高度富集。
研究模式圖
總而言之，這項發(fā)表于 Science 的最新研究提供了充足的證據，證明了乳腺癌細胞劫持了一條造血譜系細胞遷移途徑進(jìn)入軟腦膜，乳腺癌細胞在應激下模擬神經(jīng)元，利用腦膜巨噬細胞幫助自身生存。更重要的是，這項研究描述了以前從未認知的GDNF和整合素α6信號在促進(jìn)乳腺癌的軟腦膜轉移中的作用，從而為這一致命性腫瘤腦轉移的預測、預防和治療奠定了基礎。
肖女士
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