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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 Nature子刊：劉帥/顧臻/平淵團隊設計三組分LNP，實(shí)現器官靶向的mRNA積累和翻譯

Nature子刊：劉帥/顧臻/平淵團隊設計三組分LNP，實(shí)現器官靶向的mRNA積累和翻譯

熱門(mén)推薦： 靶向 mRNA LNP
來(lái)源：生物世界
  2024-07-12
研究設計了一種基于可降解核心的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)庫，隨后優(yōu)化了LNP組分。不同于當前的LNP范式，該研究發(fā)現，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非不可或缺。具體而言，去除膽固醇解決了防止LNP在肝組織中積累這一長(cháng)期存在的挑戰。
       mRNA療法在治療多種蛋白質(zhì)相關(guān)疾病方面已展現出巨大潛力，其潛在應用與靶向給藥技術(shù)的進(jìn)步密切相關(guān)。真正的靶向需要在特定器官中同時(shí)發(fā)生mRNA的積累和翻譯，以實(shí)現治療功能并將副作用降至最低.
       然而，現有的mRNA遞送載體在減少器官外積累方面仍然極具挑戰性。當前的器官特異性遞送系統僅能實(shí)現靶向mRNA表達，而不能充分解決在肝臟中持續積累的問(wèn)題。積累和翻譯之間的不同步對精準mRNA藥物的臨床轉化構成了重大障礙，促使我們對當前遞送技術(shù)進(jìn)行反思和重新設計。 
       脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前臨床上最先進(jìn)的mRNA遞送系統，但其功效主要局限于全身性肝細胞靶向和肌肉內疫苗給藥。為了充分發(fā)揮mRNA療法在各種疾病中的潛力，還需要實(shí)現真正的器官靶向遞送。之前開(kāi)發(fā)的器官靶向性L(fǎng)NP及吸入式LNP，在肝外mRNA翻譯方面取得了突破，但納米顆粒在肝臟中的積累讓然存在，這促使對現有的LNP系統的真正靶向能力進(jìn)行重新評估。 
       近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院劉帥研究員、顧臻教授、平淵教授等在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Reformulating lipid nanoparticles for organ-targeted mRNA accumulation and translation 的研究論文。
       該研究設計了一種基于可降解核心的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)庫，隨后優(yōu)化了LNP組分。不同于當前的LNP范式，該研究發(fā)現，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非不可或缺。具體而言，去除膽固醇解決了防止LNP在肝組織中積累這一長(cháng)期存在的挑戰。
       通過(guò)調節和簡(jiǎn)化內在的LNP組分，該研究開(kāi)發(fā)的三組分LNP（nAcx-Cm脂質(zhì)、永久陽(yáng)離子脂質(zhì)、PEG化脂質(zhì)），在肺和肝臟中分別實(shí)現了mRNA的同時(shí)積累和翻譯。這種靶向策略適用于現有的LNP系統，有望推動(dòng)針對各種疾病的精準mRNA療法的開(kāi)發(fā)。 
Reformulating lipid nanoparticles for organ-targeted mRNA accumulation and translation 研究論文
       當前使用的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）通常由四個(gè)成分組成：可電離脂質(zhì)、磷脂、膽固醇和聚乙二醇脂質(zhì)（PEG-脂質(zhì)），而這種固定的理念在很大程度上導致了相似的物理化學(xué)性質(zhì)以及全身給藥后不可避免的肝臟趨向性。
       值得注意的是，已有研究表明，LNP中膽固醇的存在有助于脂蛋白包被的形成，從而增強與肝細胞的相互作用。此外，磷脂有助于制劑的結構穩定性和內體逃逸過(guò)程。突破當前的LNP范式，研究團隊發(fā)現，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非必不可少?；谶@些考慮，使用雙組分和不同的化學(xué)結構重新配制LNP為真正的靶向遞送提供了一條有希望的途徑，有望在目標器官中同時(shí)實(shí)現mRNA的積累和翻譯。 
       在這項新研究中，研究團隊通過(guò)脂質(zhì)化學(xué)結構和成分調整重新設計了脂質(zhì)納米顆粒（LNP），分別實(shí)現了mRNA在肺和肝臟中的同步積累和翻譯。
       與源自胺核的常規陽(yáng)離子脂質(zhì)不同，研究團隊設計了一個(gè)具有可生物降解酯核（nAcx - Cm）的可電離陽(yáng)離子脂質(zhì)庫。具有典型組成的nAcx-Cm LNP介導了肝臟特異性的mRNA積累和翻譯。與之前主要靶向肝細胞的LNP不同，nAcx-Cm LNP主要介導肝內皮細胞亞群中的mRNA積累和表達，解決了具有挑戰性的細胞類(lèi)型選擇性問(wèn)題，并擴大了其疾病適用范圍。
       研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，LNP的一些固有成分，例如膽固醇和磷脂，對于遞送并非不可或缺，反而會(huì )導致不可避免的肝臟積累。令人鼓舞的是，nAcx-Cm脂質(zhì)與永久性陽(yáng)離子脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)協(xié)同作用，用于同時(shí)在肺部（主要在內皮細胞和上皮細胞中）進(jìn)行mRNA積累和翻譯。
nAcx-Cm脂質(zhì)與永久性陽(yáng)離子脂質(zhì)和聚乙二醇化脂質(zhì)協(xié)同作用
       這種三組分的LNP在肺部傳遞的功效和真正的靶向性方面均優(yōu)于含膽固醇的四組分或五組分LNP同類(lèi)產(chǎn)品，同時(shí)保持了顯著(zhù)的穩定性。此外，這種靶向肺部的配方策略對其他現有的陽(yáng)離子脂質(zhì)和LNP具有通用性。
LNP在肺部傳遞的功效
       總的來(lái)說(shuō)，該研究提出的LNP設計方法學(xué)具有顯著(zhù)的臨床潛力，為未來(lái)的器官靶向遞送建立了標準。 
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