綜述總結了近年固有免疫通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及治療中的進(jìn)展，并深度解析了固有免疫通路靶向藥物的開(kāi)發(fā)趨勢及未來(lái)臨床研究、基礎和轉化研究的重點(diǎn)。該綜述將為靶向固有免疫通路療法提供系統的概覽和臨床開(kāi)發(fā)思路的啟迪。
固有免疫通路在腫瘤治療中受到越來(lái)越多的關(guān)注。該通路基因廣泛表達于各類(lèi)細胞中，不僅包括先天性免疫細胞，還大量表達于適應性免疫細胞、腫瘤細胞和基質(zhì)細胞。針對固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床前研究中顯示出對腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的深刻影響，并能改善腫瘤預后。
然而，迄今為止，針對固有免疫通路的藥物在臨床上取得的成功仍然有限。因此，提高固有免疫通路靶向藥物對腫瘤免疫微環(huán)境精準調控是推動(dòng)相關(guān)藥物走向臨床的關(guān)鍵。
近日，復旦大學(xué)附屬華山醫院神經(jīng)外科毛穎教授、楊輝研究員作為共同通訊作者，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Harnessing innate immune pathways for therapeutic advancement in cancer 的長(cháng)篇綜述。
該綜述總結了近年固有免疫通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及治療中的進(jìn)展，并深度解析了固有免疫通路靶向藥物的開(kāi)發(fā)趨勢及未來(lái)臨床研究、基礎和轉化研究的重點(diǎn)。該綜述將為靶向固有免疫通路療法提供系統的概覽和臨床開(kāi)發(fā)思路的啟迪。
該綜述提出了兩個(gè)核心觀(guān)點(diǎn)：
1）固有免疫通路具有將免疫抑制細胞重編程為抗腫瘤細胞的潛力；
2）TME中固有免疫通路的異常，如沉默、旁路激活等，導致了目前單一固有免疫激動(dòng)劑應用的不穩定性和不可靠性。
腫瘤免疫療法改變了腫瘤的治療范式。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）在腫瘤治療上取得了一定的成功。這些單克隆抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子（例如PD1、PD-L1和CTLA-4）通過(guò)抑制T細胞中的免疫抑制信號來(lái)發(fā)揮其作用，從而放大T細胞介導的腫瘤細胞毒性作用。然而，并非所有腫瘤都對ICB的治療有反應，例如，在一些缺乏T細胞浸潤的“冷”腫瘤（例如膠質(zhì)母細胞瘤），ICB未能改善患者的預后。
固有免疫通路是免疫系統的重要組成部分，并在T細胞的反應起始、維持、募集和免疫記憶的形成過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。固有免疫通路通過(guò)模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）識別感應病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMP）而被激活，釋放干擾素和一系列細胞因子，參與免疫調節。固有免疫通路在TME的各種細胞類(lèi)型中廣泛存在，并且考慮到TME中普遍存在的DAMP，靶向調節固有免疫通路或可取得廣泛而持久抗腫瘤反應。
目前的大量的臨床前研究顯示，激活固有免疫通路能夠起到抗腫瘤的效果，然而，固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床上僅取得了有限的成功。為此，有必要厘清腫瘤中固有免疫通路扮演的角色，以跨越臨床前到臨床的轉化鴻溝。
TME中的免疫細胞有兩個(gè)關(guān)鍵特征（圖1）：
1）它們表現出促腫瘤和抗腫瘤分化和/或極化的雙重表型，但在TME的影響下，傾向于表現促腫瘤表型。
2）這些細胞具有顯著(zhù)的可塑性，可以通過(guò)靶向干預進(jìn)行重新編程。
而固有免疫通路的激活能夠利用免疫細胞的這一特性，促進(jìn)其發(fā)生抗腫瘤轉化，包括增進(jìn)免疫細胞的活化、擴增、感知（圖2）。
圖1、腫瘤免疫微環(huán)境
圖2、激活cGAS-STING通路后的抗腫瘤細胞相互作用網(wǎng)絡(luò )
然而，在TME中，固有免疫通路受到了異常的調節。這些異常的調節可以發(fā)生在中心法則的各個(gè)環(huán)節，包括表觀(guān)遺傳沉默，miRNA的異常調節，異常的翻譯后修飾以及蛋白互作。這些異常的調節使得激動(dòng)劑的輸入無(wú)法在腫瘤中引起正常生理條件下的下游通路反應。另一方面，固有免疫通路在的下游通路網(wǎng)絡(luò )本身也會(huì )出現重構。這種重構主要表現為抗腫瘤經(jīng)典網(wǎng)絡(luò )的抑制和促腫瘤旁路的激活。
此外，固有免疫通路激動(dòng)劑的反應還與激動(dòng)劑本身的特性和時(shí)空策略有關(guān)。固有免疫通路在激動(dòng)劑反復、延長(cháng)或慢性刺激后會(huì )引起免疫耐受，表現為通路反應性的減少或無(wú)反應性。而不同特性的激動(dòng)劑也會(huì )引起不同的固有免疫通路反應，會(huì )誘導細胞發(fā)生不同方向的分化。激動(dòng)劑的作用強度和分布模式也會(huì )影響腫瘤的發(fā)展。
固有免疫通路的異常調節和激動(dòng)劑的不同應用策略表現為固有免疫通路的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性與腫瘤的發(fā)展階段和細胞類(lèi)型相關(guān)聯(lián)，表現為時(shí)空的異質(zhì)性，并最終造成了固有免疫通路激動(dòng)劑的療效不確定性。
目前，針對固有免疫通路的激動(dòng)劑在臨床試驗中取得的成績(jì)是令人期待的。除了TLR2/4激動(dòng)劑卡介苗，TLR7激動(dòng)劑咪喹莫特（imiquimod）以及NOD2激動(dòng)劑（Mifamurtide）已被批準用于腫瘤治療，許多新開(kāi)發(fā)的固有免疫通路激動(dòng)劑在臨床試驗中展現出了對抗腫瘤免疫的激活，這種激活效應能夠進(jìn)一步被放化療和/或的ICB聯(lián)合應用所增強。并且患者對固有免疫通路的激動(dòng)劑展現出了良好的耐受性。此外，固有免疫通路的激動(dòng)劑還能作為一種免疫佐劑，用于腫瘤疫苗，擴大了其適用范圍。
因此，我們需要結合TME固有免疫通路的時(shí)空異質(zhì)性特點(diǎn)，采取合理的策略來(lái)促進(jìn)其激動(dòng)劑的臨床應用（圖3）。首先針對固有免疫通路對激動(dòng)劑的異質(zhì)性反應，需要開(kāi)發(fā)高選擇性的藥物，同時(shí)規劃合理的藥物給藥時(shí)間、劑量以及遞送方式，讓合適的藥物以適量的水平到達適當的位置。針對固有免疫通路的細胞類(lèi)型異質(zhì)性，可以結合特定細胞的特異性表達分子開(kāi)發(fā)細胞類(lèi)型特異性的靶向藥物。此外，對于固有免疫通路存在的異常調節，我們可以通過(guò)聯(lián)合靶向的方法來(lái)克服這一困難。一方面，在通路上游通過(guò)聯(lián)合靶向藥物抑制干擾分子的表達和/或作用；另一方面，在通路下游，通過(guò)聯(lián)合靶向，抑制促腫瘤旁路的激活。值得注意的是，現有的臨床試驗顯示具有特定特征的患者人群對固有免疫通路的激動(dòng)劑表現出顯著(zhù)的益處，因此建立有效的腫瘤分型和患者分組策略對于增強固有免疫途徑激動(dòng)劑的治療效果是必要的。
圖3、利用先天免疫通路激動(dòng)劑治療腫瘤的障礙和解決方案
靶向先天免疫途徑重塑TME，改善腫瘤預后是一個(gè)十分吸引人的腫瘤治療策略。固有免疫通路的激活，一方面能夠塑造TME的抗腫瘤炎癥環(huán)境，另一方面還能增強適應性免疫反應。然而，固有免疫通路激活引起的細胞反應是復雜的。由于交織的細胞內和細胞間網(wǎng)絡(luò )的存在，這些網(wǎng)絡(luò )經(jīng)常顯示重疊，會(huì )聚，替代和冗余的路線(xiàn)。通過(guò)非選擇性地激活一個(gè)孤立的受體來(lái)達到持久的抗腫瘤效果是十分困難的。為此，克服固有免疫通路臨床轉化鴻溝的一個(gè)關(guān)鍵在于分析TME內固有免疫通路的內在變化。細胞是信號通路網(wǎng)絡(luò )的基本單元，它們的細胞膜作為屏障，為輸入和輸出創(chuàng )造不同的實(shí)體。通過(guò)分析這些基本單元及其通路，我們可以為整個(gè)腫瘤構建一個(gè)綜合的信號網(wǎng)絡(luò )。
因此，在未來(lái)的研究中，我們應著(zhù)眼于不同類(lèi)型細胞在腫瘤發(fā)展過(guò)程中的固有免疫通路網(wǎng)絡(luò )的特點(diǎn)，以增進(jìn)我們對腫瘤固有免疫通路的理解，并促進(jìn)以“精準醫療”為核心范式的藥物開(kāi)發(fā)與應用（圖4）。
總之，固有免疫通路的精確分析對于彌合癌癥治療的臨床前和臨床階段之間的差距至關(guān)重要。這種分析需要跨越分子生物學(xué)、系統生物學(xué)、免疫學(xué)和腫瘤學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的協(xié)作努力。隨著(zhù)人工智能的出現，基于這些跨學(xué)科數據構建模型可以極大增強預測藥物療效的能力，并加速藥物開(kāi)發(fā)（圖5）。
圖4：利用先天免疫通路激動(dòng)劑進(jìn)行精準治療
圖5：靶向細胞類(lèi)型特異性固有免疫通路預測抗腫瘤作用
復旦大學(xué)附屬華山醫院毛穎教授，華山醫院/腦科學(xué)轉化研究院楊輝研究員為通訊作者，華山醫院博士生胡安康、林昊、孫麗和生物醫學(xué)研究院廖宇恒為共同第一作者。
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