近日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研療法IDE397在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的尿路上皮癌和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中進(jìn)行的2期臨床試驗中取得了積極的臨床數據。在18名可評估患者中達到約39%的總緩解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR），約78%的患者腫瘤縮小。

       3項關(guān)鍵數據：

       1.在18名膀胱癌和非小細胞肺癌患者中，大概39%的人腫瘤大幅縮小或消失，具體來(lái)看，該藥讓1名患者腫瘤全消失，6名患者腫瘤大幅縮小。另有10名患者病情穩定。

       2.該藥對患者血液循環(huán)中的癌細胞也有良好的治療反應，ctDNA檢測結果顯示，16名可評估的患者中，有13人的ctDNA含量減少了50%或更多，這說(shuō)明血液中癌細胞被藥物大量殺死。

       3. 關(guān)于安全性，在IDE397 30mg每日一次擴展劑量組中，約有5.6%的3級或以上藥物相關(guān)不良事件（AE）和無(wú)藥物相關(guān)嚴重不良事件（SAEs）。未觀(guān)察到與藥物相關(guān)的不良反應導致停藥。

       IDE397是IDEAYA公司開(kāi)發(fā)的一種潛在“first-in-class”的甲硫氨酸腺苷轉移酶2A（MAT2A）抑制劑，正在作為單藥治療優(yōu)先治療 MTAP 缺失型實(shí)體瘤，以及與安進(jìn)公司在研 MTA 協(xié)同蛋白精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)抑制劑 AMG 193 聯(lián)合治療 NSCLC，以及與吉利德公司 Trop-2 定向抗體偶聯(lián)物 Trodelvy 聯(lián)合治療尿路上皮癌。

       合成致死靶點(diǎn)——MAT2A

       甲硫氨酸腺苷轉移酶（MAT，也被稱(chēng)為SAM合成酶）,在哺乳動(dòng)物中有三種不同的異構體（MATI、MATII和MATIII）負責將甲硫氨酸轉換成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。SAM作為一種甲基供體分別被DNA甲基轉移酶（DNMT）和蛋白質(zhì)甲基轉移酶用于DNA中胞嘧啶殘基和蛋白質(zhì)中賴(lài)氨酸殘基的甲基化。MAT2A (MATIIα)是MATII的催化亞基，在細胞核中被檢測到，并與染色質(zhì)修飾和重塑蛋白或復合體的成員相互作用。MAT2A能夠上調H3K4me2和H3K9me2水平，從而抑制基因表達。大量研究表明，MAT2A在肝癌，結腸癌，胃癌以及非小細胞肺癌等組織中高表達，因此MAT2A在腫瘤治療中是一個(gè)重要的靶點(diǎn)。

       MTAP是甲硫氨酸補救途徑中的關(guān)鍵酶，MTAP的缺失被認為會(huì )導致MTA在癌細胞中積累。MTA的增加抑制了蛋白精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）的活性，增加了腫瘤細胞對進(jìn)一步PRMT5缺失的敏感性。MTAP缺失患者群體估計占所有實(shí)體瘤的15%，包括大約15%的非小細胞肺癌、28%的食道癌、26%的膀胱癌及10%的胃癌患者。

       在MTAP缺陷細胞代謝改變和高M(jìn)TA環(huán)境的背景下，MAT2A調節的細胞內SAM水平降低抑制PRMT5活性，從而選擇性誘導腫瘤細胞死亡。這些研究為MAT2A抑制劑在MTAP缺陷型癌癥中的應用提供了理論依據。

       MTAP-MAT2A合成致死信號通路

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源1

       通過(guò)靶向MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉移酶2A）這一MTAP缺失癌癥的合成致死靶點(diǎn)，有望調控影響細胞功能和存活的關(guān)鍵分子，最終減少PRMT5依賴(lài)性的mRNA剪接并誘導DNA損傷，從而對MTAP缺失的癌細胞產(chǎn)生選擇性抗增殖作用。目前，甲硫氨酸腺苷轉移酶2A（MAT2A）是當下備受關(guān)注的“合成致死”領(lǐng)域新靶點(diǎn)，與MTAP缺失腫瘤構成“合成致死”效應。

       MAT2A小分子抑制劑研發(fā)進(jìn)展

       Agios Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的AG-270是最早進(jìn)入臨床（NCT03435250）的MAT2A抑制劑，在臨床前該化合物能顯著(zhù)抑制MTAP缺失的HCT116細胞內SAM的生成和細胞的體內外生長(cháng)，并具有良好的口服生物利用度、耐受性和選擇性。

       遺憾的是，根據clinical trails網(wǎng)站信息顯示，其I期臨床試驗于2023年4月結束，當前顯示終止狀態(tài)。2020年3月25日，根據Agios與Celgene公司簽訂的2016年全球研究與合作協(xié)議或2016年協(xié)議，Celgene公司拒絕行使其選擇AG-270共同開(kāi)發(fā)和共同商業(yè)化的權利。2020年末，法國制藥巨頭Servier已與Agios達成協(xié)議，將以高達20億美元的價(jià)格收購Agios臨床研究階段的腫瘤業(yè)務(wù)，其中就包括AG-270項目。目前Agios官網(wǎng)的管線(xiàn)內容已沒(méi)有了AG-270的身影。

       國內方面，石藥集團和英矽智能作為國內MAT2A賽道領(lǐng)跑企業(yè)，相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入了探索性臨床研究階段。

       SYH2039片是石藥集團研發(fā)一款高選擇性MAT2A抑制劑，今年3月，SYH2039片獲得CDE臨床試驗默示許可，擬用于治療晚期惡性腫瘤。SYH2039是一種高活性MAT2A抑制劑，可選擇性殺傷MTAP缺失型腫瘤細胞，同時(shí)對正常細胞的影響較小。臨床前研究顯示，SYH2039可有效抑制非小細胞肺癌、膠質(zhì)瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多種MTAP缺失型腫瘤細胞的生長(cháng)，具有較為優(yōu)異的體內外活性，同時(shí)也具有良好的PK特性和安全。SYH2039既可單用，也可與PRMT5二代抑制劑等聯(lián)用協(xié)同增效，構成“合成致死”搭檔。

       ISM3412是英矽智能基于人工智能輔助發(fā)現的的一款高選擇性口服小分子MAT2A抑制劑，具有新穎的化學(xué)結構。在臨床前研究中，ISM3412在體內動(dòng)物模型中表現出優(yōu)異的類(lèi)藥性、低劑量下的強大藥效、良好的溶解性和滲透性，以及優(yōu)良的安全性特征。與第一代MAT2A小分子抑制劑相比，英矽智能的MAT2A小分子抑制劑具有優(yōu)良的治療窗口，有望成為best-in-class藥物。此外，ISM3412不僅具有單藥治療的潛力，臨床前研究中也表現出和化療及PRMT5抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用潛力。目前，ISM3412已在中美雙報獲批，用于治療MTAP缺失實(shí)體瘤。

       結語(yǔ)

       根據美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）的信息，MTAP基因缺失的膀胱癌和非小細胞肺癌患者通常預后較差，缺乏有效的治療方案。目前尚無(wú)任何針對MTAP缺失的治療方法獲批上市，這類(lèi)患者亟需新的治療選擇。目前來(lái)看，IDE397有望成為治療MTAP缺失型尿路上皮癌和肺癌的首創(chuàng )MAT2A抑制劑。另外，國內石藥集團、英矽智能和勤浩醫藥等企業(yè)也在積極布局MAT2A賽道，相關(guān)產(chǎn)品都初步展現了優(yōu)異的藥效。同時(shí)，MAT2A抑制劑與PRMT5抑制劑也具有良好的協(xié)同藥效，在MTAP缺失的腫瘤中發(fā)揮了1+1>2的效果。

       參考來(lái)源

       1.Chunzheng Li. et al (2022). Overview of Methionine Adenosyltransferase 2A (MAT2A) as an Anticancer Target: Structure, Function, and Inhibitors. J. Med. Chem. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00395

       2.Yang H B, Xu Y Y, Zhao X N, et al. Acetylation of MAT2A represses tumour cell growth and is decreased in human hepatocellular cancer[J/OL]. Nat Commun, 2015, 6: 6973[2022-09-16]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25925782/. DOI: 10.1038/ncomms7973.

       3.Konteatis Z, Travins J, Gross S, et al. Discovery of AG-270, a first-in-class oral MAT2A inhibitor for the treatment of tumors with homozygous MTAP deletion[J]. J Med Chem, 2021, 64(8): 4430-4449.

       4.De Fusco C, Schimpl M, B?rjesson U, et al. Fragment-based design of a potent MAT2A inhibitor and in vivo evaluation in an MTAP null?xenograft model[J]. J Med Chem, 2021, 64(10): 6814-6826.