研究揭示了類(lèi)泛素化修飾（UFMylation）在T細胞中的關(guān)鍵作用，強調了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進(jìn)行癌癥治療的潛力。該研究使用了來(lái)自集萃藥康自主產(chǎn)權的Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。
2024年2月20日，武漢大學(xué)醫學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、中南醫院以及泰康生命醫學(xué)中心張金方課題組在 Cell 子刊 Molecular Cell 上發(fā)表了題為：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究揭示了類(lèi)泛素化修飾（UFMylation）在T細胞中的關(guān)鍵作用，強調了靶向AMPK-UFL1-PD-1軸進(jìn)行癌癥治療的潛力。該研究使用了來(lái)自集萃藥康自主產(chǎn)權的Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）。
腫瘤免疫治療中以靶向PD-1和CTLA-4的T細胞免疫治療應用最為廣泛，但是在臨床治療中，大多數患者對這些免疫療法沒(méi)有反應，其潛在的耐藥機制尚不清楚，已有一些研究表明PD-1蛋白可以被E3泛素連接酶泛素化修飾后降解；因此，操縱PD-1的泛素化狀態(tài)可以控制PD-1蛋白在T細胞中的表達水平，從而影響T細胞的細胞毒性功能，成為腫瘤免疫中潛在的調控機制。
Ufl1是一種新興的類(lèi)泛素化修飾（UFMylation）連接酶，參與調控各種生物學(xué)過(guò)程。UFMylation通路的失調會(huì )導致人類(lèi)疾病，包括癌癥。然而，UFMylation在T細胞中的生理作用尚不清楚。
在這項研究中，研究團隊使用Ufl1flox/flox小鼠（Strain NO. T008256）與Cd4cCre小鼠雜交獲得Ufl1flox/floxCd4Cre，即在T細胞中特異性敲除Ufl1（Ufl1 cKO）。經(jīng)研究團隊驗證，Ufl1 cKO小鼠脾臟CD8+T細胞中確實(shí)缺失Ufl1蛋白的表達，在穩態(tài)條件下，T細胞中Ufl1的刪除不會(huì )影響小鼠的表型、T細胞的發(fā)育和穩態(tài)。而在攜帶腫瘤的Ufl1 cKO小鼠表現出更好的抗腫瘤免疫，腫瘤中浸潤的細胞毒性CD8+T細胞顯著(zhù)增加。進(jìn)一步研究表明Ufl1和PD-1相互作用并促進(jìn)其UFMylation修飾，拮抗PD-1泛素化修飾降解，從而穩定PD-1蛋白的表達。
值得注意的是，Ufl1 cKO小鼠具有更好的抗腫瘤免疫效果。在Ufl1 cKO小鼠組中，抗CTLA-4治療，而不是抗PD-1治療，更加顯著(zhù)抑制了LLC-OVA腫瘤的生長(cháng)，進(jìn)一步檢測發(fā)現腫瘤中浸潤CD8+T細胞和OVA特異性CD8+T細胞以及IFN-γ，TNF，GzmB水平均顯著(zhù)增加。這些結果表明，T細胞中特異性刪除Ufl1降低了PD-1的表達，可能模擬了PD-1阻斷治療的效果，這些研究結果也強烈支持了共同靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和CTLA-4的聯(lián)合免疫療法比單一治療更有效的觀(guān)點(diǎn)。
不僅如此，該研究還發(fā)現AMPK激酶通過(guò)抑制Ufl1和PD1相互作用，導致PD-1不穩定，AMPK激動(dòng)劑和CTLA-4抗體聯(lián)合治療時(shí)也具有協(xié)同抑制腫瘤生長(cháng)的效果。
綜上所述，該研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信號軸能夠增強抗腫瘤免疫，為臨床腫瘤治療提供潛在的治療方案。
在體內，T細胞中UFL1的缺失使腫瘤對抗CTLA-4免疫治療敏感
集萃藥康腫瘤免疫平臺擁有豐富的免疫缺陷大小鼠、免疫系統人源化小鼠、靶點(diǎn)人源化小鼠模型、自發(fā)腫瘤小鼠模型等動(dòng)物模型資源，并搭建成熟完善的腫瘤相關(guān)藥物一站式非臨床服務(wù)平臺，助力藥物新靶點(diǎn)發(fā)現驗證和腫瘤發(fā)生發(fā)展機制探索。
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00091-1
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
