該研究使用了集萃藥康自主產(chǎn)權的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115–/–小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃藥康提供的STINGN153S/WT小鼠。
Trex1是一種降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能喪失突變與人類(lèi)自身免疫性疾病密切相關(guān)，如Aicardi-Goutieres綜合征（AGS）、視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養不良（RVCL）以及系統性紅斑狼瘡（SLE）。
在穩態(tài)條件下，宿主DNA被隔離在細胞核或線(xiàn)粒體中。但是當Trex1敲除后，會(huì )導致細胞質(zhì)中自身DNA的累積和cGAS-cGAMP-STING通路的持續激活，從而引發(fā)自身免疫反應。因此，Trex1 KO小鼠會(huì )出現嚴重的全身炎癥，并表現出嚴重的自身免疫反應，這種現象會(huì )通過(guò)RNF115的缺失在基因上得到改善，這表明STING在自身DNA引起的自免疾病中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。
圖1：Deletion of RNF115 attenuates the autoimmune phenotypes of Trex1-/-mice
除了胞質(zhì)DNA外，STING的功能突變（其中最常見(jiàn)的是STINGN154S和STINGV155M）介導下游信號通路的激活，導致了STING的自身免疫性疾病，與嬰兒期發(fā)病相關(guān)的血管?。⊿AVI）。研究STING通路激活的具體調控機制和靶向激活的STING通路將為自身免疫病相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)提供治療策略。
該研究報道RNF115是一種E3連接酶，在Trex1 KO細胞和組織中與STING相互作用。RNF115可以通過(guò)催化STING或STINGN153S來(lái)促進(jìn)STING通路介導的炎癥和自身免疫性反應，使用RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）可以減弱STING介導的相關(guān)免疫反應。同時(shí)，RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1 KO小鼠和STINGN153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統自身免疫性疾病，以自身抗體產(chǎn)生和多器官損傷為特征。SLE病人血清中dsDNA含量顯著(zhù)升高，病人PBMC中STING活性明顯升高。研究團隊通過(guò)收集SLE病人血液分離血清和外周血單個(gè)核細胞（PBMC），發(fā)現敲除RNF115及DSF治療能夠顯著(zhù)抑制SLE病人的PBMC中炎癥因子和干擾素的表達，該研究結果強調了STING受RNF115調控作為自身免疫性疾病治療干預靶點(diǎn)的過(guò)程。
圖2：Inhibition of RNF115 downregulates the expression of proinflammatory cytokines in PBMCs from SLE patients
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