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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 蛋白激酶「兼職」功能，決定癌細胞命運，癌癥治療新靶點(diǎn)！

蛋白激酶「兼職」功能，決定癌細胞命運，癌癥治療新靶點(diǎn)！

熱門(mén)推薦： 蛋白激酶 癌癥 靶點(diǎn)
來(lái)源：生物世界
  2024-07-17
蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶，參與調控細胞生長(cháng)、分化、凋亡等關(guān)鍵細胞過(guò)程。在人體中已發(fā)現518種激酶（約50個(gè)家族），形成了錯綜交錯的網(wǎng)絡(luò )，在生命活動(dòng)中起著(zhù)廣泛調節作用。顛覆傳統認知，近年來(lái)研究發(fā)現激酶在基因表達、DNA修復、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       蛋白激酶（Protein Kinases）是催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶，參與調控細胞生長(cháng)、分化、凋亡等關(guān)鍵細胞過(guò)程。在人體中已發(fā)現518種激酶（約50個(gè)家族），形成了錯綜交錯的網(wǎng)絡(luò )，在生命活動(dòng)中起著(zhù)廣泛調節作用。顛覆傳統認知，近年來(lái)研究發(fā)現激酶在基因表達、DNA修復、腫瘤微環(huán)境重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白激酶發(fā)生突變、缺失導致其活性或表達水平異常，造成相應疾病發(fā)生，如炎癥、肥胖、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管系統疾病等，其中癌癥占比高。蛋白激酶已成為重要的藥物靶點(diǎn)之一。

主要激酶及受體信號通路

圖1.主要激酶及受體信號通路

       不同類(lèi)型的細胞因子受體和免疫識別受體（如TCR、BCR、FcR等）通過(guò)與配體結合被激活，然后與激酶連接，參與細胞信號傳導，調控眾多細胞內的生理活動(dòng)，包括新陳代謝、細胞骨架重建、細胞運動(dòng)等。
       激酶非經(jīng)典功能匯總
       1、調節基因表達
       通過(guò)磷酸化作用參與組蛋白和DNA修飾，從而改變染色質(zhì)結構并直接調節基因轉錄。如PKM2的激酶活性通過(guò)磷酸化組蛋白H3，調節基因表達。此外，一些激酶還可通過(guò)甲基化、乙?；?、琥珀?；约疤腔日{節染色質(zhì)構象，進(jìn)而影響基因表達。
       2、調節細胞周期進(jìn)程和DNA修復
       糖酵解酶丙酮酸激酶M2（PKM2）可以磷酸化紡錘體組裝蛋白Bub3，調節染色體分離和有絲分裂檢查點(diǎn)。在細胞核中，PKM2磷酸化CtBP相互作用蛋白（CtIP），增加DNA雙鏈斷裂處CtIP的招募，促進(jìn)DNA斷裂末端的損傷修復。
       3、調節細胞增殖、存活和凋亡
       直接調節細胞增殖和存活中的關(guān)鍵信號通路，如雷帕霉素的PI3K-AKT-mTOR通路、Raf-MEK-ERK通路、IKK-NF-κB通路和TGF-β通路。
       4、調節腫瘤微環(huán)境
       在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，磷酸化不同的蛋白底物，影響腫瘤進(jìn)程。如己糖激酶2(HK2)磷酸化IκBα以促進(jìn)PD-L1的表達和腫瘤免疫逃逸。PKM2通過(guò)調節腫瘤細胞外泌體分泌參與腫瘤微環(huán)境的重塑。PKM2磷酸化突觸體相關(guān)蛋白23（SNAP-23），進(jìn)而形成復合小體以促進(jìn)腫瘤細胞中的外泌體釋放。
       從基礎研究到疾病治療：激酶藥物開(kāi)發(fā)
       2001年，蛋白激酶抑制劑格列衛（Gleevec，imatinib）首次獲得FDA批準上市，預示著(zhù)蛋白激酶抑制劑在腫瘤學(xué)和其它治療領(lǐng)域的興起，這也是靶向抗癌療法的重要突破。目前已有多項激酶相關(guān)藥物進(jìn)入臨床試驗階段，Nature Reviews Drug Discovery 期刊近期發(fā)表的一篇綜述論文對全球激酶臨床研究進(jìn)行了統計分析。
      
激酶抑制劑臨床研究數據

圖2.激酶抑制劑臨床研究數據

       蛋白激酶的研究雖然已經(jīng)取得良好的成果，依舊任重而道遠。目前對蛋白激酶的調控機制研究還不夠深入，比如激酶/底物的選擇和識別以及與其它蛋白質(zhì)的相互作用仍未完全明確。此外乙?；?、甲基化等表觀(guān)遺傳修飾也在生命活動(dòng)調控中發(fā)揮重要作用，也需要進(jìn)一步深入。在臨床應用上，蛋白激酶研究有助于開(kāi)發(fā)出更精準、有效的疾病靶向治療策略。機遇與挑戰并存，蛋白激酶研究在未來(lái)疾病治療中具有極大潛力，也需要我們堅持不懈的深入探索。
       SignalChem Biotech（義翹神州全資子公司）是激酶領(lǐng)域代表性企業(yè)之一，專(zhuān)注于研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類(lèi)蛋白產(chǎn)品。其激酶產(chǎn)品是世界范圍內覆蓋范圍最全面的產(chǎn)品線(xiàn)之一，可提供一系列高活性的重組激酶以及脂質(zhì)激酶，且已被眾多制藥企業(yè)用于藥物發(fā)現和項目開(kāi)發(fā)。
     
       參考文獻：
       1. Wu K, Yan M, Liu T, et al. Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function. Nat Cell Biol. 2023 May;25(5):714-725. doi: 10.1038/s41556-023-01133-9.
       2. Castelo-Soccio L, Kim H, Gadina M,et al. Protein kinases: drug targets for immunological disorders. Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. doi: 10.1038/s41577-023-00877-7.
       3. Xu D, Shao F, Bian X, et al. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021 Jan 5;33(1):33-50. doi: 10.1016/j.cmet.2020.12.015.
       4. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. doi: 10.1038/s41573-021-00252-y.
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