膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是顱內最主要的原發(fā)性惡性腫瘤，其獨特的免疫抑制微環(huán)境給常規治療帶來(lái)了巨大的挑戰。已有針對GBM的治療方案包括手術(shù)干預、放療、替莫唑胺給藥，以及免疫治療和醫工結合等綜合治療方案，但這些方法的療效有限， GBM的預后仍然不佳。
近年來(lái)研究表明，分析GBM微環(huán)境的細胞組成及其與神經(jīng)系統相互作用的機制，將有助于深入了解GBM內在異質(zhì)性和免疫抑制環(huán)境。在目前研究的背景之下，大多數針對GBM的新興靶點(diǎn)治療都停留在臨床前動(dòng)物試驗階段，只有少數在臨床早期試驗中展現出良好結果。
因此，詳細總結GBM內部復雜且動(dòng)態(tài)變化的微環(huán)境，特別是其獨特的免疫抑制微環(huán)境，并總結其主要特征，探討靶向相關(guān)分子細胞及其潛在的意義，是發(fā)現全新免疫治療靶點(diǎn)的重要基礎。
近日，復旦大學(xué)附屬華山醫院毛穎/楊輝教授團隊在 Journal Of Hematology & Oncology 期刊發(fā)表了題為：Understanding the immunosuppressive microenvironment of glioma: mechanistic insights and clinical perspectives 的長(cháng)篇綜述文章。
該綜述總結了近年膠質(zhì)瘤微環(huán)境的多種免疫調節機制研究進(jìn)展，并探討最新針對微環(huán)境免疫抑制相關(guān)細胞的靶向藥物開(kāi)發(fā)趨勢和臨床研究重點(diǎn)。該綜述將為改善膠質(zhì)瘤免疫抑制微環(huán)境，提高免疫治療效果提供系統的理論依據。
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）被定義為一類(lèi)轉錄組發(fā)生巨大變化、轉錄組失調的腫瘤，通過(guò)空間轉錄組學(xué)（ST）和單細胞RNA 測序（scRNA-seq）等技術(shù)，GBM的瘤內異質(zhì)性被逐漸意識到：GBM腫瘤細胞可以通過(guò)信號傳導和遺傳改變誘導局部微環(huán)境變化，惡性細胞和微環(huán)境之間的串擾對于腫瘤細胞的增殖和遷移乃至化療耐藥和免疫逃逸至關(guān)重要。GBM微環(huán)境主要由免疫細胞浸潤，如腫瘤相關(guān)骨髓細胞（TAMC），包括腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和小膠質(zhì)細胞、MDSC、樹(shù)突狀細胞（DC）和中性粒細胞。
圖1：GBM系統性免疫串擾的組成
其中，作為最大細胞亞群的膠質(zhì)瘤相關(guān)巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞（GAM），兩者的相互作用代表了微環(huán)境中的普遍現象。GAM可以通過(guò)多種途徑來(lái)調節GBM的免疫微環(huán)境，包括細胞因子、信號通路、免疫檢查點(diǎn)、趨化因子等途徑。而CD8+ T細胞在GBM中的耗竭以及調節性T細胞（Treg）的浸潤也是GBM免疫抑制的重要組成。同時(shí)，最近的研究強調，人們越來(lái)越認識到神經(jīng)系統在GBM中的作用：神經(jīng)系統不僅調節GBM的進(jìn)展，而且GBM還可以重塑和劫持神經(jīng)系統，影響其結構和功能。
圖2：GBM微環(huán)境中的免疫串擾
而隨著(zhù)髓系細胞在GBM微環(huán)境中的重要性日益增長(cháng)，得益于多組學(xué)技術(shù)在GBM中的應用，GBM中MDSC的重要作用也逐漸揭開(kāi)面紗。由于其數量的稀少（占GBM中所有CD45+細胞的4%-8%），它們在GBM中啟動(dòng)以及介導免疫抑制微環(huán)境的重要作用長(cháng)久以來(lái)被人們所忽略，這種重要性超出了它們直接行使免疫抑制的功能，最新的研究認為，在GBM中MDSC參與啟動(dòng)或調節其他免疫抑制細胞的功能，同時(shí)阻礙正常免疫成分的功能[5]。GBM中的MDSC具有異質(zhì)性，其來(lái)自未成熟的骨髓細胞，在GBM發(fā)生過(guò)程中被招募、浸潤到腫瘤中，促進(jìn)腫瘤血管化并成為其逃避免疫監視的主要機制，這背后的機制包括抑制M1型巨噬細胞的極化、抑制DC的抗原呈遞和自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性，以及T細胞的激活。
具體而言，不同類(lèi)型的MDSC在GBM中的作用和占比均不同，例如多形核MDSC（PMN-MDSC）可以在GBM中特異性的通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化與鐵死亡的方式介導免疫抑制，同時(shí)通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管形成、上調免疫檢查點(diǎn)抑制免疫細胞活性、釋放基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)侵襲等；單核MDSC（M-MDSC）則更多的在GBM微環(huán)境中分泌多種免疫抑制細胞因子來(lái)抑制免疫反應。同時(shí)不同MDSC之間動(dòng)態(tài)變化的比例也適應著(zhù)GBM對外界的抵抗。同時(shí)它們與GBM小鼠模型中的TAM有很大的重疊：具有M1和M2巨噬細胞的表型特征，并根據其局部微環(huán)境表現出重要的功能和表型可塑性。
圖3：MDSC的治療靶點(diǎn)
這些發(fā)現強調了GBM中各個(gè)環(huán)節的復雜相互作用，增強了我們對GBM高度異質(zhì)性的理解，并為發(fā)現新的治療靶點(diǎn)開(kāi)辟了途徑。然而，Stupp等人于2005年提出的STUPP療法（術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺），時(shí)至今日仍是大多數GBM病例的主要治療方法[8]，考慮到GBM“瘋狂”的復發(fā)傾向和手術(shù)切除的局限性，我們還需要在此基礎上，更進(jìn)一步。目前針對GBM的新興療法包括分子靶向治療、嵌合抗原受體（CAR）療法、雙特異性T細胞接合器（BiTE）療法、GBM相關(guān)腫瘤疫苗、溶瘤病毒（OV）、免疫毒素（IT）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、腫瘤治療場(chǎng)（TTF）以及醫工結合技術(shù)。對這些現有治療方法的評估表明，免疫檢查點(diǎn)治療、腫瘤疫苗和靶向治療處于領(lǐng)先地位。這一結果強調了免疫治療和靶向治療在如今GBM治療方法中的相對成熟和安全性。盡管目前正在進(jìn)行大量的臨床試驗，但GBM預后的影響仍然有限，因此兼顧創(chuàng )新性和辯證性的治療藥物是研究人員們未來(lái)所需要權衡的。
圖4：現有針對GBM的治療策略
GBM顯著(zhù)的瘤內異質(zhì)性和可高度變的免疫抑制環(huán)境，介導其耐藥性、疾病進(jìn)展和復發(fā)。MDSC近年來(lái)被現為參與GBM免疫抑制微環(huán)境的重要貢獻者，其在塑造侵襲性的免疫景觀(guān)中舉足輕重。MDSC的產(chǎn)生、募集和動(dòng)態(tài)功能改變在GBM發(fā)展的不同階段表現出顯著(zhù)的多樣性，并由各種機制調節。因此，GBM和微環(huán)境之間復雜的相互作用凸顯了其復雜性，這些系統之間的竄擾導致了腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫之間的微妙平衡。了解這些相互作用需要采用跨學(xué)科的方法：包括神經(jīng)科學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)等。這些不同領(lǐng)域的合作對于揭示GBM的復雜性和制定有針對性的治療策略至關(guān)重要。
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