2024年7月12日，國家藥品監督管理局藥品審評中心發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求ICH<M14：使用真實(shí)世界數據進(jìn)行藥品安全性評估的藥物流行病學(xué)研究：規劃和設計>指導原則草案意見(jiàn)的通知》，內容為收集中國地區關(guān)于第2b階段指導原則草案的意見(jiàn)并反饋ICH。不出意外的話(huà)，當前發(fā)布的內容附件中《M14：使用真實(shí)世界數據進(jìn)行藥品安全性評估的藥物流行病學(xué)研究：規劃和設計》即為未來(lái)的藥物安全性評價(jià)指南。本文對其要點(diǎn)做一總結。
ICH是什么？各個(gè)技術(shù)指南之間有什么區別？
國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）是一個(gè)由美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）等主要監管機構以及制藥行業(yè)和科研機構共同參與的國際組織，致力于推動(dòng)全球藥品注冊過(guò)程中科學(xué)和技術(shù)標準的協(xié)調與統一。ICH的技術(shù)指南，包括Q系列（藥品質(zhì)量與生產(chǎn)）、E系列（臨床試驗設計與安全數據管理）、M系列（非臨床安全研究與注冊申請）和S系列（藥物安全性與毒性研究），以及E2D指南（上市后安全數據管理），旨在確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量，推動(dòng)全球藥品研發(fā)和生產(chǎn)的標準化和協(xié)調。
上市藥品安全性評估的重要性在哪里？
在藥品上市后，其安全性評估是一個(gè)持續的過(guò)程。上市后藥品安全性事件可能包括不良反應的增加、藥物相互作用、長(cháng)期效應、藥物濫用、藥物誤用以及生產(chǎn)質(zhì)量問(wèn)題，這些問(wèn)題可能隨著(zhù)藥品使用的普及而顯現。例如，萬(wàn)絡(luò )（羅非考昔）因增加心血管事件風(fēng)險被撤市；文迪雅（羅格列酮）和曲格列酮因心血管疾病風(fēng)險增加被限制使用或撤回；沙利度胺（反應停）曾導致嚴重的出生缺陷。這些事件通常會(huì )導致藥品的重新評估、標簽更新、使用限制或撤市，監管機構如美國FDA、歐洲EMA等會(huì )采取相應措施以確保公眾健康。因此，當前這份文件不僅是一個(gè)國際標準，還促進(jìn)了觀(guān)察性藥物流行病學(xué)研究的規劃、設計和分析的協(xié)調統一。其核心目的是通過(guò)利用真實(shí)世界數據（RWD），對藥品的安全性進(jìn)行更全面、更準確的評估。
因此，本文總結了ICH M14中要求的真實(shí)世界安全性評價(jià)的6個(gè)基本原則：
原則一：利用真實(shí)世界數據生成充分證據
藥物流行病學(xué)研究對藥品安全性評估至關(guān)重要，特別是真實(shí)世界數據（RWD）的應用，它通過(guò)覆蓋廣泛患者群體、提供長(cháng)期數據、反映實(shí)際使用情況、快速識別問(wèn)題、揭示藥物相互作用，并輔助政策和監管決策。RWD的優(yōu)勢不僅加快了藥品安全性問(wèn)題的發(fā)現，還提高了監管的科學(xué)性和有效性。研究應基于問(wèn)題設計，遵循明確流程：確定安全性問(wèn)題、定義研究要素、篩選合適的數據源，最終評估研究局限性和結果解釋?zhuān)_保生成的證據充分解決監管問(wèn)題。
原則二：明確研究問(wèn)題后進(jìn)行可行性評估
在非干預性研究中，研究問(wèn)題的明確陳述是至關(guān)重要的。研究問(wèn)題應簡(jiǎn)明扼要，反映研究目的和要檢驗的預設假設。在擬定具體問(wèn)題前，應先查閱文獻，以確定并了解知識差距、先前研究的優(yōu)缺點(diǎn)、預期效果大小以及重要混雜因素?？尚行栽u估是一個(gè)系統過(guò)程，旨在確定適用于解決特定研究問(wèn)題的數據，并在不評估治療組結果的情況下獲得潛在研究的統計精度信息。
原則三：方案制定需要多學(xué)科團隊參與
藥品安全性研究的設計和實(shí)施通常需要領(lǐng)域專(zhuān)家的參與。多學(xué)科、經(jīng)驗豐富、具備適當的專(zhuān)業(yè)知識的研究團隊對成功實(shí)施安全性研究至關(guān)重要。研究方案應包括對研究團隊的專(zhuān)業(yè)知識和資歷的描述。研究設計的選擇取決于多種因素，包括感興趣的研究問(wèn)題，以及對藥物暴露與感興趣的特定安全性結局之間假定關(guān)系的了解程度。
原則四：數據源及及目標人群需要明確選擇與評估
在支持監管決策前，申辦方需評估數據的相關(guān)性和可靠性，確保其適用于研究目的，并在研究方案中記錄這些關(guān)鍵特征?？紤]數據源特征如編碼系統、標準化和醫療服務(wù)差異對研究設計和解釋的影響至關(guān)重要。目標人群定義了研究推斷的對象，研究人群則通過(guò)入選和排除標準來(lái)代表這一目標群體，并依據數據元素的完整性和準確性進(jìn)行識別。
原則五：數據的質(zhì)量中的偏倚和混雜需要得到有效控制
研究需在研究前制定數據管理和治理計劃，確保數據質(zhì)量并應對潛在風(fēng)險，如編碼和輸入錯誤。若數據源能充分捕獲關(guān)鍵變量，需從概念性定義出發(fā)，反映最新醫學(xué)和科學(xué)認識。研究設計需解決偏倚和混雜問(wèn)題，通過(guò)不同階段采用相應方法，并預先規劃分析時(shí)間表及處理缺失數據的策略。
例如，為了有效、精確地估計暴露對相關(guān)結局的影響，研究必須解決兩種誤差：偏倚和混雜。偏倚和混雜可以通過(guò)在設計、實(shí)施和分析階段采用不同的方法和途徑來(lái)解決。研究者應考慮制定在研究期間將要執行的分析的時(shí)間表，并在方案的數據管理部分或分析部分中預先規定缺失數據的處理。
原則六：鼓勵公開(kāi)研究報告和交流
為了提高透明度，支持科學(xué)交流，并允許進(jìn)行可重復的研究，即使沒(méi)有強制的監管要求，也鼓勵研究人員公開(kāi)研究材料。鼓勵在研究開(kāi)始前在適用的登記中公布方案和統計分析計劃，并在研究完成后公布研究報告。進(jìn)一步分發(fā)和交流研究結果的方式可能包括在科學(xué)論壇、科學(xué)出版物和面向患者或從業(yè)人員的交流中非監管性提交材料。
小結
綜上所述，真實(shí)世界數據（RWD）的應用在藥品安全性事件的發(fā)現和評估中顯示出獨特優(yōu)勢，有助于更全面、準確地評估藥品安全性。我國ICH M14指導原則中文版的發(fā)布，將促進(jìn)利用RWD進(jìn)行藥物安全性研究的規劃、設計和分析的協(xié)調統一，確保研究的科學(xué)性和監管的一致性。
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[1]https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81ced90e5c342b8eb8bb41d5ded6065a
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