腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細胞、異質(zhì)性免疫細胞、多種成纖維細胞，以及血管和淋巴管內皮細胞和無(wú)細胞的基質(zhì)成分組成。這些成分通過(guò)直接的細胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內動(dòng)態(tài)地建立起各種有組織的微結構。
腫瘤微環(huán)境（TME）由增殖的惡性細胞、異質(zhì)性免疫細胞、多種成纖維細胞，以及血管和淋巴管內皮細胞和無(wú)細胞的基質(zhì)成分組成。這些成分通過(guò)直接的細胞接觸以及旁分泌或自分泌的交流，在腫瘤內動(dòng)態(tài)地建立起各種有組織的微結構。
腫瘤微環(huán)境（TME）對腫瘤生長(cháng)和免疫治療效果有顯著(zhù)影響。然而，驅動(dòng)這些效應的TME內精確的細胞相互作用和空間組織仍不清楚。
2024年7月18日，廈門(mén)大學(xué)毛開(kāi)睿團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Lymphatic-localized Treg-mregDC crosstalk limits antigen trafficking and restrains anti-tumor immunity 的研究論文。
利用先進(jìn)的多重成像技術(shù)，該研究發(fā)現，調節性T細胞（Treg）在外周腫瘤基質(zhì)的淋巴管周?chē)奂?。這種局部聚集是由富含免疫調節分子的成熟樹(shù)突狀細胞（mregDC）促成的，它們促進(jìn)了Treg的趨化性，建立了一個(gè)淋巴管周?chē)腡reg-mregDC微環(huán)境——Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。
在這個(gè)微環(huán)境中，mregDC促進(jìn)Treg活化，這反過(guò)來(lái)又抑制腫瘤抗原向引流腸系膜淋巴結的運輸，從而阻礙抗腫瘤適應性免疫反應的啟動(dòng)，而破壞Treg向mregDC的募集可抑制腫瘤進(jìn)展。
這項研究為腫瘤微環(huán)境（TME）的組織以及淋巴樣細胞和髓樣細胞之間的局部相互作用如何抑制抗腫瘤免疫反應提供了有價(jià)值的新見(jiàn)解。
調節性T細胞（Treg）是一種特殊的T細胞譜系，Foxp3在調節免疫穩態(tài)和炎癥反應方面發(fā)揮著(zhù)不可或缺的作用。同時(shí)，它們在腫瘤微環(huán)境（TME）中的富集也抑制了抗腫瘤免疫。為了抑制自身反應性或抗腫瘤免疫反應，Treg利用了多種抑制機制。
這些機制可以是接觸依賴(lài)性的，包括CTLA-4下調樹(shù)突狀細胞（DC）上的共刺激分子、LAG-3與MHC II類(lèi)分子的結合，以及顆粒酶和穿孔素對靶細胞的細胞溶解?；蛘?，它們可以以旁分泌依賴(lài)的方式起作用，包括通過(guò)CD25剝奪IL-2、分泌調節性細胞因子如IL-10、TGF-β和 IL-35，以及將細胞外ATP轉化為腺苷。盡管它們功能多樣，但Treg在不同的情況下會(huì )根據其特殊狀態(tài)和局部環(huán)境對靶細胞采取不同的機制。在次級淋巴組織中，Treg和自身激活的T細胞在攜帶自身抗原的遷移性樹(shù)突狀細胞上共定位，它們通過(guò)TCR和IL-信號上調效應分子，通過(guò)負反饋環(huán)路調節自身激活T細胞的增殖和存活。
在癌癥中，Treg不僅比例高，而且處于激活狀態(tài)，這與患者的不良預后相關(guān)。盡管新出現的證據表明，腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝線(xiàn)索（例如乳酸）在Treg的增殖、存活和抑制功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其空間分布、支持其激活狀態(tài)的解剖生態(tài)位以及它們對周?chē)毎挠绊懺诤艽蟪潭壬先允俏粗?。最近還有研究表明，CXCR3引導Treg與常規1型樹(shù)突狀細胞（cDC1）結合，限制腫瘤抗原的交叉呈遞，從而阻礙抗腫瘤CD8+T細胞反應。
成功的抗腫瘤免疫反應依賴(lài)于一系列類(lèi)似于靶向病原體的典型免疫反應的事件。這些事件包括腫瘤內樹(shù)突狀細胞（DC）對腫瘤抗原的攝取和處理、活化的樹(shù)突狀細胞向腫瘤引流淋巴結（tdLN）遷移、識別腫瘤抗原的T細胞的啟動(dòng)、T細胞向腫瘤部位的遷移以及在局部重新激活時(shí)執行其效應功能（例如殺死腫瘤細胞）。在這些步驟中，攜帶腫瘤抗原的樹(shù)突狀細胞在協(xié)調引流淋巴結中的T細胞啟動(dòng)和腫瘤部位的再激活方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
大量證據強調了包括cDC1和cDC2在內的常規樹(shù)突狀細胞（cDC）在協(xié)調有效的抗腫瘤免疫反應中的不可或缺的作用。除了cDC外，幾項使用單細胞方法的研究揭示了在人類(lèi)和小鼠的多種癌癥類(lèi)型中存在一種保守的活化樹(shù)突狀細胞狀態(tài)，稱(chēng)為富含免疫調節分子的成熟樹(shù)突狀細胞（mregDC）、DC3或LAMP3+DC。這些mregDC表達高水平的成熟/活化和遷移標志物，例如CD80、CD86、CD40、IL-12p40和CCR7，以及免疫調節特征基因，包括PD-L1、PD-L2和SOCS2。同時(shí)，轉錄組分析表明，mregDC可能由cDC1和cDC2發(fā)育而來(lái)，盡管它們缺乏cDC1和cDC2的特異性標志物。
由于其獨特的成熟和遷移特征，mregDC很可能是攜帶腫瘤抗原的抗原呈遞細胞，負責啟動(dòng)和維持有效的適應性免疫反應，因此與良好的預后相關(guān)。mregDC分泌CXCL16和IL-15以招募和維持腫瘤基質(zhì)血管周?chē)h(huán)境中的CD8+T細胞存活的發(fā)現進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。然而，mregDC與腫瘤微環(huán)境（TME）中其他免疫和非免疫細胞的相互作用，以及周?chē)毎麑ζ涔δ艿恼{節仍需進(jìn)一步研究。
在這項研究中，研究團隊旨在闡明腫瘤微環(huán)境（TME）中關(guān)鍵免疫細胞群體的分布、它們與周?chē)毎南嗷プ饔靡约霸诳鼓[瘤免疫反應中的后續功能。為了在生理環(huán)境中研究這些問(wèn)題，研究團隊利用了一種基因工程小鼠結直腸癌模型（ApcMin/+），其特點(diǎn)是TME的自然演變并且與人類(lèi)疾病非常相似。
研究團隊在腫瘤基質(zhì)中發(fā)現了一個(gè)獨特的Treg-mregDC-淋巴生態(tài)位（Treg-mregDC-lymphatic niche）。通過(guò)與mregDC的相互作用，調節性T細胞（Treg）獲得激活狀態(tài)，并上調抑制性和共刺激表面分子，這反過(guò)來(lái)又抑制mregDC遷移到引流淋巴結，限制腫瘤抗原呈遞，從而阻礙抗腫瘤適應性免疫反應的啟動(dòng)。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00239-3
肖女士
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