眾所周知，輝瑞近年來(lái)在GLP-1類(lèi)減肥藥上的嘗試非常失敗，Lotiglipron和danuglipron兩款小分子GLP-1口服劑臨床在2023年先后因為安全和耐受性問(wèn)題遭到了終止，但在上周（7月11日），輝瑞又將danuglipron重新拿了出來(lái)，將原本一天兩次的劑型更改為一天一次的優(yōu)選緩釋制劑。
這一消息發(fā)布后，引發(fā)輝瑞的股價(jià)上漲，自消息發(fā)布的11日以來(lái)，上漲勢頭迅猛。
但是最近也有諸多業(yè)內人士質(zhì)疑輝瑞的這一做法并不靠譜，畢竟danuglipron本身是一個(gè)曾經(jīng)失敗過(guò)的產(chǎn)品。來(lái)自業(yè)界的質(zhì)疑聲巧妙地與輝瑞增長(cháng)的股價(jià)呈現出相反的態(tài)勢。danuglipron本身是否靠譜成為了爭論的焦點(diǎn)。
Danuglipron值得擔憂(yōu)的問(wèn)題
Danuglipron之前的研發(fā)失敗主要歸因于耐受性問(wèn)題，給藥32周，患者在各種劑量下均出現了顯著(zhù)的胃腸道不良反應，如惡心、嘔吐和腹瀉等。這些不良反應嚴重影響了患者的用藥體驗和依從性，不同劑量組均有50%以上的停藥率，而相比之下安慰劑組停藥率為40%。
這一停藥率實(shí)際上也相當之高，顯然這表現出輝瑞并沒(méi)有做好當時(shí)患者的臨床設計和管理，患者很容易就會(huì )被司美格魯肽等藥物吸引走。
而在數據方面，雖然當時(shí)確實(shí)達到了體重減輕的臨床終點(diǎn)，但過(guò)高的停藥率阻礙了這款藥物的應用，也使得臨床被迫停止，讓輝瑞只能去開(kāi)發(fā)一日一次的danuglipron。
而實(shí)際體重減輕比率來(lái)看，之前一天2次給藥的IIb期試驗中，體重的平均下降范圍為-6.9%至-11.7%，顯然Danuglipron也并不是目前出現的一堆能減輕15%以上的GLP-1多重激動(dòng)劑的對手（羅氏，禮來(lái)，信達）。
如果減少劑量到一天一次，反而需要擔心是否能夠達到原本實(shí)現的體重減輕臨床終點(diǎn)。而接下來(lái)就是要和其他同賽道藥物比較療效，例如要和碩迪生物的GSBR-1290，阿斯利康和誠益生物的ECC5004，禮來(lái)的Orforglipron，羅氏的CT-996等一系列藥物最對比。
最有趣的是之前輝瑞方面曾經(jīng)指控銳格醫藥的RGT-075因為結構相似，抄襲danuglipron。
雖然后來(lái)達成了和解，現在要是被銳格醫藥的RGT-075數據比下去，豈不是一個(gè)復仇者聯(lián)盟啪啪打臉老東家的爽文故事。（RGT-075的II期減重臨床數據預計將在2024年下半年發(fā)布，讓我們拭目以待）
而最具有威脅性的還是患者管理和臨床設計。
是否還要選擇安慰劑作為臨床對照？
如何保證停藥率不會(huì )再那么高？
在大量更好臨床數據的轟炸下，患者是否會(huì )因為看到其他藥物更好的數據，更可接受的安全性而選擇中途退出臨床尚未可知，這對于輝瑞的臨床管理和試驗設計提出了更高的要求。
分析師們的擔憂(yōu)
古根海姆證券公司的醫療股票研究分析師Vamil Diva指出，輝瑞選擇肥胖這一賽道的舉措更像是某種絕望的舉措，只是試圖以某種方式在減肥領(lǐng)域前進(jìn)。
事實(shí)上也正如Diva擔憂(yōu)的，實(shí)際上可以看到輝瑞在過(guò)去1-2年間不斷經(jīng)歷銷(xiāo)售額下滑。后新冠時(shí)代褪去了籠罩在輝瑞身上的神話(huà)光環(huán)，展現出這家藥企尋求新管線(xiàn)新收入點(diǎn)的無(wú)窮渴望。
頂級投行Leerink的分析師David Risinger則暗示輝瑞對于未來(lái)銷(xiāo)售額預測都不一定準確，在2022年12月時(shí)，輝瑞預計口服GLP-1的銷(xiāo)售額將達到100億美元的峰值，當時(shí)這家公司手上還有Lotiglipron和danuglipron兩款小分子口服制劑，倒是在盡力吹捧Lotiglipron，但后來(lái)就遇到了轉氨酶升高問(wèn)題，導致Lotiglipron被放棄。
現在danuglipron即使能夠上市，實(shí)際上能夠達到的銷(xiāo)售額峰值也會(huì )和當時(shí)輝瑞預計的相去甚遠。
David Risinger依據他們自己的模型預計，到2032年，danuglipron的銷(xiāo)售額為24億美元。主要是因為相對于肽和生物制劑而言，制造小分子更容易。
顯然這個(gè)數值和輝瑞預估的100億峰值相去甚遠，2032年以后沒(méi)幾年可能就要面臨專(zhuān)利懸崖的問(wèn)題了。
總結
總的來(lái)說(shuō)，輝瑞算是在此前的失利中逆風(fēng)前行，采用一日一次的danuglipron可能是該公司競爭肥胖市場(chǎng)的必經(jīng)之路，CSO的離職這個(gè)時(shí)間點(diǎn)的消息倒是耐人尋味。
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