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近日，Altamira Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Altamira”）公布了其研究團隊發(fā)表的關(guān)于使用SemaPhore納米顆粒遞送超氧化物歧化酶2（SOD2）mRNA以成功治療腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的預臨床數據。
該研究結果表明，在已建立的腹主動(dòng)脈瘤動(dòng)物模型中，與未治療的對照組相比，用基于肽的SemaPhore全身遞送SOD2 mRNA治療可顯著(zhù)減少主動(dòng)脈擴張（p<0.05），延遲破裂和存活率（p<0.01）。
AAA是一種嚴重的炎癥性血管疾病，是由活性氧（ROS）水平過(guò)高引起的氧化應激，其特征是主動(dòng)脈壁因長(cháng)期受到高血壓、動(dòng)脈硬化等因素影響而異常擴張，一旦破裂將危及生命。一旦發(fā)病，超過(guò)50%的患者可能在到達急診室之前就會(huì )死亡，而那些幸存下來(lái)的患者復發(fā)率也非常高。相關(guān)資料顯示，AAA的患病率隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加，男性的發(fā)病率是女性的4-6倍；而在55至64歲的男性中，約有1%的概率會(huì )患病，此后每十年增加2%到4%。
盡管傳統治療方法如外科手術(shù)和血管內介入治療已取得一定成效，但高風(fēng)險性、復雜操作及術(shù)后恢復問(wèn)題仍不容忽視。近年來(lái)，研究顯示，通過(guò)調節細胞內抗氧化應激機制，特別是增強SOD2（超氧化物歧化酶2）的表達，可以有效減緩AAA的進(jìn)展。SOD2是一種關(guān)鍵的抗氧化酶，能夠清除體內有害的超氧陰離子自由基，保護血管壁免受氧化損傷。然而，如何高效、穩定地將SOD2基因遞送至目標組織一直是該領(lǐng)域的挑戰。
Altamira官網(wǎng)顯示，SemaPhore是一個(gè)多功能平臺，旨在通過(guò)全身或局部給藥將mRNA安全有效地遞送至靶細胞中。它基于專(zhuān)有的21個(gè)多肽，可以與任何類(lèi)型的RNA分子快速自組裝成多聚物納米顆粒。該多聚物具有的大小、電荷和其他物理特征，使其能夠逃避肝臟清除，并到達肝臟以外的目標組織。
SemaPhore可保護RNA有效載荷在循環(huán)中不被降解，并允許快速有效地進(jìn)入細胞。一旦進(jìn)入內體，酸性pH會(huì )破壞RNA和肽之間的鏈接，將該多聚體分解，釋放出多肽并與內體膜相互作用，釋放RNA到細胞質(zhì)中，表達目標蛋白以實(shí)現疾病治療，而肽基將被快速稀釋并分解，不會(huì )對目標細胞造成損傷，保證給藥的安全性。目前其已在多種小鼠疾病模型中證明了有效的遞送和積極的治療結果。
▲ SemaPhore™的作用機制
通過(guò)靶向SOD2，一種以其消除ROS的能力而聞名的酶，Altamira的研究人員使用了不同的方法。他們通過(guò)在已建立的小鼠AAA模型中全身注射基于肽的SemaPhore納米顆粒來(lái)遞送SOD2 mRNA，因此能夠提高線(xiàn)粒體SOD2的表達，降低氧化應激水平，進(jìn)而減輕小AAA的擴增，并在很大程度上防止破裂。
Altamira 首席科學(xué)顧問(wèn)Samuel Wickline博士表示：“利用SOD2 mRNA來(lái)調節氧化應激，在應對各種挑戰性心血管疾?。ㄈ绺怪鲃?dòng)脈瘤或動(dòng)脈粥樣硬化）以及其他 ROS 作為關(guān)鍵致病因素的炎癥性或退行性疾病方面似乎是一種極具前景的方法。重要的是，SemaPhore 納米顆粒實(shí)現了 mRNA 有效載荷的系統性遞送，并在主動(dòng)脈壁中實(shí)現了高效的攝取和SOD2表達。此外，其安全性表現良好，主要器官中未出現持續累積或SOD2表達，血液學(xué)參數及肝/腎功能也未發(fā)生變化。最后且同樣重要的是，納米顆粒在長(cháng)時(shí)間內展現出了良好的穩定性。”
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