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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 Nature子刊：袁林/吳松團隊揭示mTORC2-cGAS通過(guò)表觀(guān)遺傳重編程介導結直腸癌的化療耐藥

Nature子刊：袁林/吳松團隊揭示mTORC2-cGAS通過(guò)表觀(guān)遺傳重編程介導結直腸癌的化療耐藥

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來(lái)源：生物世界
  2024-08-01
環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶是一種啟動(dòng)STING依賴(lài)性先天性免疫反應的細胞質(zhì)DNA傳感器，它與染色質(zhì)緊密結合，其催化活性受到抑制。然而，cGAS募集到染色質(zhì)的機制以及與染色質(zhì)結合的cGAS的功能仍不清楚。
       環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）是一種啟動(dòng)STING依賴(lài)性先天性免疫反應的細胞質(zhì)DNA傳感器，它與染色質(zhì)緊密結合，其催化活性受到抑制。然而，cGAS募集到染色質(zhì)的機制以及與染色質(zhì)結合的cGAS（ccGAS）的功能仍不清楚。
       2024年7月30日，北京大學(xué)深圳醫院袁林、深圳大學(xué)第三附屬醫院/華南醫院吳松等人在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 的研究論文。
       該研究在結腸癌耐藥機制方面獲得重大發(fā)現，闡明了mTORC2驅動(dòng)的ccGAS介導的染色質(zhì)重編程機制是結直腸癌獲得化療耐藥性的關(guān)鍵原因。
       具體來(lái)說(shuō)，mTORC2介導的人cGAS蛋白第37位的絲氨酸的磷酸化促進(jìn)其在結直腸癌細胞中的染色質(zhì)定位形成ccGAS，獨立于STING調控細胞生長(cháng)和耐藥性。ccGAS在特定染色質(zhì)區域募集SWI/SNF復合物，改變與谷氨酰胺分解和DNA復制相關(guān)基因的表達。盡管ccGAS缺失抑制了細胞生長(cháng)，但它在體外和體內均誘導了對氟尿嘧啶治療的化療耐藥性。此外，阻斷ccGAS的下游靶點(diǎn)——腎型谷氨酰胺酶，可克服由ccGAS缺失引起的化療耐藥性。因此，ccGAS通過(guò)表觀(guān)遺傳模式協(xié)調結直腸癌的可塑性和獲得性化療耐藥性。而靶向 mTORC2-ccGAS和谷氨酰胺酶為消除休眠的耐藥癌細胞提供了一種有前景的策略。
mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer 研究論文
       在抗癌治療的漫長(cháng)道路上，耐藥性一直是最大的絆腳石。50%以上的癌癥患者要么具有原發(fā)性耐藥，要么在治療過(guò)程中會(huì )出現獲得性耐藥。這讓臨床醫生苦惱不已，尋找攻克耐藥的"秘籍"成為當務(wù)之急。
       該研究發(fā)現，導致耐藥的關(guān)鍵原因竟然源自于一類(lèi)看起來(lái)“垂死”的癌細胞。在接受化療后，一些癌細胞會(huì )進(jìn)入一種“休眠”狀態(tài)，并呈現出細胞形態(tài)可塑性特點(diǎn)。盡管這些細胞失去了增殖能力，但它們卻能頑強地存活下來(lái)，成為日后復發(fā)的"定時(shí)炸彈"。
       那么，這些難以消滅的“休眠”癌細胞究竟是如何“躲過(guò)”化療藥物的攻擊的呢？研究團隊發(fā)現，關(guān)鍵在于一種染色質(zhì)定位的蛋白——與染色質(zhì)結合的cGAS（ccGAS）。mTORC2蛋白復合體通過(guò)磷酸化一種名為cGAS的小蛋白，促使它結合到染色體上形成ccGAS，進(jìn)而改變腫瘤細胞的基因表達模式。具體來(lái)說(shuō)，ccGAS會(huì )在特定的染色質(zhì)區域招募SWI/SNF復合物，調節與谷氨酰胺代謝和DNA復制相關(guān)的基因，使得這些“休眠”癌細胞獲得了對化療藥物的耐受性。
       盡管這種通過(guò)染色質(zhì)重編程獲得耐藥性的策略，在一定程度上阻礙了腫瘤細胞的增殖，但它卻成為了癌細胞頑強存活的“秘籍”。進(jìn)一步的研究發(fā)現，阻斷ccGAS下游的腎型谷氨酰胺酶，能夠有效克服這種化療耐藥性。
cGAS
       這一研究發(fā)現，不僅表明ccGAS是優(yōu)秀的臨床腫瘤耐藥性標志物，更為臨床治療提供了新的思路。通過(guò)同時(shí)靶向mTORC2-ccGAS通路和谷氨酰胺代謝，有望消滅這些頑固的"休眠"癌細胞，從而提高治療的療效。
       而更值得期待的是，針對腎型谷氨酰胺酶的抑制劑即將進(jìn)入臨床試驗，有望在不久的將來(lái)成為新一代抗癌利器。
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