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盡管CAR-T細胞療法已經(jīng)證明了腫瘤治療中有著(zhù)較好的臨床效果，但持久的緩解仍然有限。目前，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種策略來(lái)增強CAR-T細胞的活性和持久性，包括：（1）選擇共刺激結構域，例如4-1BB、CD28或它們的組合；（2）使用基因組編輯技術(shù)來(lái)調節細胞衰竭或激活途徑；（3）利用誘導方法使CAR-T細胞具有表達細胞因子及其受體的能力，例如白細胞介素-7（IL-7）、IL-12、IL-15或它們的組合；（4）使用開(kāi)關(guān)構建體，包括AND、OR門(mén)等。不過(guò)，這些方法大部分需要對CAR-T細胞療法進(jìn)行額外的修飾，這樣可能帶來(lái)新的安全性風(fēng)險，研究人員正不斷探索新的增強CAR-T療效的方法。
近日，Nature Biotechnology上發(fā)表了一篇題為“A CAR enhancer increases the activity and persistence of CAR T cells”的文章，報道了一種全新的細胞治療技術(shù)——CAR-Enhancer （CAR-E）。該方法包括將靶抗原（如BCMA）與低親和力白細胞介素（如IL-2）融合，并精確靶向至CAR-T細胞，刺激CAR-T細胞，促進(jìn)CAR-T細胞增殖，提升其持久性，從而有效清除腫瘤細胞，并且能夠形成具有不同表型的記憶力CAR-T細胞，防止腫瘤復發(fā)。同時(shí)，這是一種現成的方法，能夠以更低的劑量獲得更優(yōu)的治療效果。
Rashidian博士認為，IL-2對T細胞具有很強的激活和增殖作用，但對患者也存在很高的毒性。因此需要一種“弱化”的IL-2，在降低對患者毒性的同時(shí)保持對T細胞的作用效果。“弱化”的IL-2通過(guò)與BCMA融合形成BCMA CAR-E，誘導CAR-T中的IL-2信號，產(chǎn)生遠超預期的協(xié)同效應。
研究團隊首先在體外對BCMA CAR-E進(jìn)行了功能驗證。通過(guò)流式細胞術(shù)分析，他們發(fā)現BCMA CAR-E對CAR-T細胞具有高度的親和力，而對非轉導的T細胞幾乎沒(méi)有結合。進(jìn)一步的功能測試表明，BCMA CAR-E能夠顯著(zhù)增強CAR-T細胞的活化標志物CD69的表達，并促進(jìn)CAR-T細胞的增殖。重要的是，BCMA CAR-E并沒(méi)有抑制CAR-T細胞的殺傷能力，即使在最高濃度下也未觀(guān)察到明顯的抑制作用。
為了驗證BCMA CAR-E在體內的療效，研究團隊使用了多發(fā)性骨髓瘤的異種移植小鼠模型。結果表明，接受BCMA CAR-E治療的小鼠在脾臟和骨髓中CAR-T細胞的持久性顯著(zhù)增加，與未治療組相比，CAR-T細胞的存活率和數量均顯著(zhù)提高。這些結果表明，BCMA CAR-E能夠在體內有效增強CAR-T細胞的持久性，從而可能改善其長(cháng)期療效。
值得一提的是，CAR-E能夠根據CAR-T細胞療法替換抗原結合域和白介素模塊，BCMA可以替換成CD19、CD20等，IL-2可以替換成IL-12、IL-15等。并且有望與已經(jīng)獲批上市的CAR-T細胞療法實(shí)現“無(wú)縫銜接”。對于在研CAR-T細胞療法而言，CAR-E療法有望降低其給藥劑量，節省制備時(shí)間，在治療階段使用方便。這一研究成果不僅為CAR-T細胞療法的持久性問(wèn)題提供了新的解決方案，也為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的發(fā)展注入了新的活力。
優(yōu)化CAR-T，各顯身手
為提升CAR-T持久性和療效，除了CAR-E外，研究人員也做過(guò)不同的嘗試。如Synthekine開(kāi)發(fā)了一種正交的IL-2配體和CD19 CAR-T聯(lián)合療法STK-009 + SYNCAR-001，針對復發(fā)或難治性的CD19陽(yáng)性血液瘤成人患者。SynCAR-001除了表達靶向CD19的CAR之外，還表達工程化改造的IL-2受體β亞基STK-009，在其設計的IL-2細胞因子刺激下，可以增強CAR-T細胞擴增和持久性，同時(shí)降低最初的CAR-T細胞療法劑量，減輕療法毒副作用，有望克服傳統CD19 CAR-T細胞療法治療后的不良反應與腫瘤復發(fā)風(fēng)險，尤其是針對CAR-T的主戰場(chǎng)血液惡性腫瘤。目前，該候選產(chǎn)品已經(jīng)在1期臨床階段。
Verismo Therapeutics開(kāi)發(fā)了一種新型CAR-T藥物SynKIR-110，它突破性地采用了KIR-CAR平臺，這一平臺通過(guò)模擬自然界中T細胞與NK細胞結合物的多鏈受體KIR，實(shí)現了對腫瘤細胞的精準識別與高效攻擊。SynKIR-110的雙鏈結構不僅為T(mén)細胞提供了更為自然的激活開(kāi)關(guān)，還顯著(zhù)增強了CAR-T細胞在復雜實(shí)體瘤微環(huán)境中的穩定性和持久性，有效減少了T細胞的耗竭現象。
Bellicum Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)了一種創(chuàng )新的CAR-T療法BPX-501，結合了其專(zhuān)有的CaspaCIDe安全開(kāi)關(guān)技術(shù)。BPX-501在表達靶向抗原的CAR的同時(shí)，還表達一種可被Rimiducid藥物激活的蛋白，以實(shí)現CAR-T細胞的精確調控。在患者出現嚴重不良反應時(shí)，通過(guò)給予Rimiducid藥物，可迅速消除體內的CAR-T細胞，從而避免毒性反應。這種安全開(kāi)關(guān)的設計不僅提高了CAR-T療法的安全性，還促進(jìn)了CAR-T細胞的持久存在，因為無(wú)需擔心長(cháng)期毒性而中斷治療。目前，BPX-501正在多項臨床試驗中進(jìn)行評估，以驗證其療效和安全性。
總結
在提升CAR-T細胞療法持久性和療效的探索中，科研人員及企業(yè)均不斷嘗試新的方法，盡管這些新嘗試大多處于早期研究階段或者是早期臨床階段，距離其真正應用可能還需要走一段很長(cháng)的路，或者可能折戟在路上，不過(guò)也正是這些優(yōu)化，促使著(zhù)細胞療法朝著(zhù)更優(yōu)的方向發(fā)展。未來(lái)，我們期待這些創(chuàng )新技術(shù)能夠使患者從中獲益。
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