生物類(lèi)似藥在美國醫藥領(lǐng)域中發(fā)揮極為關(guān)鍵的重用，對于控制醫療保健成本起到舉足輕重的作用，因此FDA針對生物類(lèi)似藥的監管規則令人矚目。FDA在去年9月發(fā)布了新的草案指南Biosimilarity and Interchangeability: Additional Draft Q&As on Biosimilar Development and the BPCI Act (Revision 1)（FDA-2011-D-0611）昭示著(zhù)他們對生物類(lèi)似藥的監管規則方面可能將做出的重要改變，其引發(fā)的關(guān)注度也一直居高不下。

       這份指南草案指出，建議可互換的生物類(lèi)似藥不再需要在它們的標簽上包含其互換性的描述。之前的規定要求生物類(lèi)似藥的標簽上必須包含有關(guān)其可互換性的信息，但新的指南取消了這一要求。這可能會(huì )對生物類(lèi)似藥的標簽和監管產(chǎn)生影響，也可能會(huì )影響生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)準入和使用。

       什么是生物類(lèi)似藥可互換性

       生物類(lèi)似藥物的可互換性（Biosimilar Interchangeability），是指生物類(lèi)似藥被確認可以在患者的治療過(guò)程中與原始生物藥物（亦稱(chēng)參比產(chǎn)品或品牌生物制劑）進(jìn)行互換而不會(huì )導致安全或治療效果上的顯著(zhù)差異。這意味著(zhù)當患者在治療過(guò)程中使用原始生物藥物時(shí)，醫療提供者可以選擇在一定條件下替代為生物類(lèi)似藥物，反之亦然，而無(wú)需重新聯(lián)系處方醫生。

       要被認為是可互換的，生物類(lèi)似藥物必須滿(mǎn)足FDA規定的特定標準。這些標準通常要求生物類(lèi)似藥物在臨床上證明與原始生物藥物具有相似的安全性和效力，且在一定的轉換條件下，如治療過(guò)程中的轉換，不會(huì )引起不良反應或治療效果下降?？苫Q性頭銜的授予，需要進(jìn)行切換研究和其他科學(xué)評估，以確保藥物的可互換性。

       FDA對于可互換性的注釋說(shuō)明

• FDA批準的生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥是FDA批準的品牌生物制劑的高度相似版本

       生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥由與品牌生物制劑相同類(lèi)型的來(lái)源制成，例如活細胞或微生物。生物類(lèi)似藥的作用方式與品牌制劑相同，也采用相同的給藥方式（例如皮下注射或靜脈輸注）。它們還具有與品牌制劑相同的強度和劑量。

• 生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥與品牌制劑一樣安全有效

       生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥都必須達到相同的生物相似性高標準，才能獲得 FDA 的批準?；颊咴谥委熯^(guò)程中獲得與品牌制劑相同的安全性和有效性。FDA的研究表明，在生物類(lèi)似藥及其品牌制劑之間切換與死亡、嚴重不良事件或治療停止風(fēng)險的差異無(wú)關(guān)。

• 一些生物類(lèi)似藥被批準為“可互換生物類(lèi)似藥”

       一些生物仿類(lèi)似藥被批準為可互換的生物類(lèi)似藥。開(kāi)發(fā)商不尋求可互換性標簽的原因各有不同，例如商業(yè)原因，或者因為藥物是在醫院或門(mén)診診所給藥的，藥房不會(huì )向患者分發(fā)藥物。根據州法律，生物類(lèi)似藥通常必須按名稱(chēng)開(kāi)具處方，而可互換的生物類(lèi)似藥可以在藥房代替品牌生物制劑，而無(wú)需處方者的干預。

• 處方者應對生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥替代品牌制劑抱有信心

       一個(gè)常見(jiàn)的誤解是，由于可互換生物類(lèi)似藥是滿(mǎn)足額外法定要求的生物類(lèi)似藥，因此它比不可互換生物類(lèi)似藥更安全或更有效。然而，生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥都可以代替品牌生物制劑，并且應該被認為與品牌制劑一樣安全有效。生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥具有相同的安全性和有效性。

• 所有生物類(lèi)似藥都為患者提供了更多的治療選擇

       與小分子仿制藥類(lèi)似，生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥為患者帶來(lái)了更多的藥物選擇，并且可能成本更低。潛在的低成本并不能反映生物類(lèi)似藥的有效性或安全性。

• FDA正在更新可互換生物類(lèi)似藥的指南

       生物類(lèi)似藥長(cháng)期以來(lái)的累積經(jīng)驗表明，在品牌產(chǎn)品和生物類(lèi)似藥之間切換的風(fēng)險是很微小的。FDA的最新指南，其目標是在不影響FDA安全性和有效性高標準的情況下，更快地實(shí)現可互換的審批。

       為何考慮取消生物類(lèi)似藥可互換性標簽標注

       FDA的指南并不是要徹底取消可互換性頭銜授予，而是不再在生物類(lèi)似藥標簽上標注可互換性信息。但這可能被視為將來(lái)徹底取消這種全球獨特頭銜的第一步。FDA之所以采取這一舉措，是因為在標簽上詳細解釋可互換性標準“對于醫生來(lái)說(shuō)可能不太有用”，因為醫生可以同樣自信地開(kāi)處方，用生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥替代參考產(chǎn)品（品牌生物制劑），認為它們與參考產(chǎn)品一樣安全和有效。FDA認為醫生無(wú)需在藥物標簽上詳細了解可互換性標準，因為他們可以信任這些生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥與參考產(chǎn)品一樣安全和有效，而不需要額外的信息。因此，他們決定簡(jiǎn)化標簽，去掉描述可互換性的內容，以避免不必要的復雜性和混淆，使醫生更容易了解和使用這些替代藥物。

       FDA的這一舉措實(shí)際上是顛覆了2018年的計劃，當時(shí)在被授權產(chǎn)品的標簽中添加可互換性聲明。這個(gè)變動(dòng)可能來(lái)來(lái)自于跨黨派提出的法案，旨在完全取消美國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)的互換性標記。這表明，取消互換性標記可能不僅僅是FDA的舉措，還可能是更廣泛的政策變化的一部分。這個(gè)法案試圖通過(guò)立法來(lái)實(shí)現這一目標。FDA的這一舉措可能是取消美國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)互換性標記的第一步。

       具體來(lái)說(shuō)，FDA建議，Purple Book已經(jīng)完全能夠幫助患者和醫生輕松識別已批準的生物類(lèi)似藥和可互換的生物類(lèi)似藥，因此有關(guān)可互換性的信息更適合在Purple Book中而不是在藥物標簽上。在這份新的20頁(yè)草案指南中，FDA指出，該指南的目的在于生物類(lèi)似藥和可互換生物類(lèi)似藥的標簽上提供更一致的信息，以確保信息公平性。

       FDA建議，生物類(lèi)似藥和可互換的生物類(lèi)似藥的標簽應包含參考產(chǎn)品（即品牌生物制劑）標簽上的相關(guān)數據，但需要進(jìn)行必要的修改，包括與“相關(guān)的免疫原性數據”。指的是將與生物類(lèi)似藥的免疫原性相關(guān)的數據包括在標簽中，這對于醫療專(zhuān)業(yè)人員和患者來(lái)說(shuō)是重要的信息，因為免疫原性可能會(huì )影響治療的安全性和有效性。

       但有些公司對于該指南草案提出了反對意見(jiàn)。例如Amgen，他們反對國會(huì )試圖取消互換性標記的舉措。

       取消生物類(lèi)似藥可互換性標簽的可能影響和反對聲音

       對于FDA這種“截彎取直”的做法，業(yè)內人士同樣表達了擔憂(yōu)。STAT專(zhuān)門(mén)就此撰文，稱(chēng)FDA這種做法具有很大的“誤導性”，從本質(zhì)上說(shuō)，這是FDA試圖消除他們頭腦中存在生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)障礙的取巧策略。通過(guò)“簡(jiǎn)化”當前的監管框架，來(lái)淡化甚至人為消除生物類(lèi)似藥與可互換生物類(lèi)似藥的界限。這些提案的基礎是錯誤的，因為他們認為FDA沒(méi)有足夠的監管靈活性，根據每種不同的生物類(lèi)似藥物開(kāi)發(fā)計劃提供適當的科學(xué)建議。但降低科學(xué)標準和削弱FDA的監管靈活性對患者構成風(fēng)險，可能會(huì )損害未來(lái)生物類(lèi)似藥的發(fā)展。

       雖然美國法律已經(jīng)規定，FDA在審批生物類(lèi)似藥時(shí)，可以不要求生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)商提交比較臨床療效數據。這意味著(zhù)在某些情況下，FDA可以依據其他類(lèi)型的數據和證據來(lái)判斷生物類(lèi)似性，而無(wú)需進(jìn)行大規模的臨床試驗。但一些人希望則希望進(jìn)一步限制FDA的權力，從法理上徹底阻斷阻止FDA在某些情況下要求進(jìn)行比較臨床研究的權力。這可能是因為他們認為這種要求增加了開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥物的成本和時(shí)間，或者因為他們認為已有的數據足以證明生物類(lèi)似性。實(shí)際上，生物類(lèi)似藥的“生物類(lèi)似性”（biosimilarity）的獲得是建立在多方面證據的基礎之上，其中包括分子結構、功能和臨床藥代動(dòng)力學(xué)特性的比較。這些都是確定兩種藥物是否生物類(lèi)似（biosimilar）的重要因素，因此不能忽視。

       雖然臨床數據不是必要條件，但在一些情況下，FDA可能會(huì )要求生物類(lèi)似藥物和品牌生物制劑的臨床比較結果，以進(jìn)一步評估類(lèi)似藥與品牌產(chǎn)品的相似性。這些研究的宗旨，是解決潛在不確定性，確保生物類(lèi)似藥物的安全性和有效性。在這方面的把控上FDA已經(jīng)行使了其權力，對于某些生物類(lèi)似藥不要求進(jìn)行比較臨床研究。FDA在決定是否需要這些臨床研究時(shí)擁有一定的靈活性，他們會(huì )根據每個(gè)具體的生物類(lèi)似藥申請和相關(guān)證據來(lái)做出決定。

       在某些情況下，比較臨床研究是非常重要的，特別是不確定性升級的狀態(tài)下。比較臨床研究可以幫助確定生物類(lèi)似藥與品牌藥物之間是否存在臨床上重要的差異。這對患者的安全性和治療效果至關(guān)重要，特別是當目標分子難以在分析上準確描述、作用機制不確定或者作用機制多樣化時(shí)。

       目前的科學(xué)方法允許FDA根據每種具體的生物類(lèi)似藥物申請來(lái)進(jìn)行獨立的評估，并且在FDA獨立評估的基礎上，為開(kāi)發(fā)者提供指導，建議他們需要進(jìn)行何種程度的測試來(lái)證明生物類(lèi)似性。在不確定性面前，這種策略保留了監管的靈活性，可以根據具體情況來(lái)做出決策，而并非簡(jiǎn)單化的一刀切的方式。

       那些“變法者”喊出的取消生物類(lèi)似藥可互換性的提議，實(shí)際上會(huì )限制FDA的權力，禁止FDA在特定情況下要求申請者提交某類(lèi)數據的故有權利，即便FDA認為這些數據是必要的。這可能會(huì )對患者的治療安全性和有效性構成潛在威脅。

       可互換性標記是針對的是FDA認定的生物類(lèi)似藥，它們可以在藥店中替代處方中的原始品牌生物藥物，而不需要獲得處方醫生的批準。這是為了提高患者的訪(fǎng)問(wèn)便利性，使他們能夠獲得與原始藥物具有相同安全性和有效性的替代品。

       需要強調的是，擁有“可互換性”標簽的生物類(lèi)似藥，并不一定比沒(méi)有這些頭銜的生物類(lèi)似藥更安全或者更有效，它們之間的主要區別在于FDA對可互換藥物進(jìn)行了更多的評估，以確保它們在藥店替代情況下的使用是安全的。

       可互換性的確認是基于法律規定的標準，并且每種生物類(lèi)似藥物的情況都可能不同。為了證明某種生物類(lèi)似藥物具有互換性，可能需要提供不同的信息和數據，包括科學(xué)論證和額外的測試，例如切換研究，用于評估患者從品牌生物制劑切換到生物類(lèi)似藥物時(shí)的安全性和有效性?？苫Q性頭銜不可以進(jìn)行“批處理”般的授予。然而，FDA具有監管靈活性，可以在具體情況下不要求進(jìn)行轉換研究，這取決于每種產(chǎn)品的情況。FDA保持監管靈活性，這一點(diǎn)很重要性，應該避免采用“一刀切”的方法，因為每種生物類(lèi)似藥物的情況都可能不同。

       實(shí)際上，FDA在批準小分子仿制藥的過(guò)程中，也會(huì )評估其與原研藥的治療等效性，例如考慮劑型等特征的差異，這些綜合考量的最終目的，是評估仿制藥是否可以安全替代原研藥。

       相對于小分子藥物和仿制藥來(lái)說(shuō)，生物制劑和生物類(lèi)似藥是一個(gè)相對新生的事物。正因為很多規律需要在探索中實(shí)踐，所以必須遵循科學(xué)原則。面對價(jià)格高昂的修美樂(lè )們，生物類(lèi)似藥物是推動(dòng)成本節約和增加患者獲取的重要機會(huì )，但生物類(lèi)似藥物不應該變身為成秩序混亂的代名詞。它的真正成功，需要有效的監管和嚴格遵循的科學(xué)標準。這意味著(zhù)FDA在審批生物類(lèi)似藥物時(shí)需要考慮不同產(chǎn)品的特點(diǎn)，應該握有“具體問(wèn)題具體分析”的決定權。

       罔顧生物類(lèi)似藥的特殊性，以及行業(yè)相對的不成熟型，貿然提出通過(guò)立法提案來(lái)干預生物類(lèi)似藥物批準，這在當前無(wú)疑是一招險棋。先不論它能帶來(lái)怎樣的發(fā)展益處，單就危及患者的安全和醫療提供者的信心來(lái)看，當權者就應該慎重對待。從更穩妥且合理的角度來(lái)看，政策制定者應該維護當前的監管框架，確保FDA能夠繼續應用可靠的標準來(lái)批準生物類(lèi)似藥物。

       放眼未來(lái)，下一代生物類(lèi)似藥物的發(fā)展可能會(huì )創(chuàng )造出一個(gè)更復雜的環(huán)境，這意味著(zhù)監管框架應該具備足夠的靈活性，以適應未來(lái)的科技和醫療進(jìn)展。

       FDA探索中間路線(xiàn)？

       面對正反雙方不同的立場(chǎng)和觀(guān)點(diǎn)，FDA似乎也在探索協(xié)調和折衷的路線(xiàn)，既簡(jiǎn)化生物類(lèi)似藥的監管途徑和接受度，又不矯枉過(guò)正地徹底取消可互換性標簽。

       在今年6月份出臺的最新指南草案Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product: Update中，FDA發(fā)布了批準可互換性生物類(lèi)似藥的轉換研究最新要求，表明不需要這些數據來(lái)支持生物類(lèi)似藥之間切換的安全性。FDA在該指南草案中指出，“自從《互換性指南》發(fā)布以來(lái)，經(jīng)驗表明，對于迄今為止被批準為生物類(lèi)似藥產(chǎn)品，在品牌制劑和生物類(lèi)似藥產(chǎn)品之間單次或多次切換后，安全性或功效降低的風(fēng)險微不足道。因此，FDA關(guān)于何時(shí)可能需要進(jìn)行轉換研究以支持可互換性證明的科學(xué)方法已經(jīng)發(fā)生了變化。”

       在這份指南草案出臺之前，許多專(zhuān)家呼吁取消互換性轉換研究要求。很多評論表明，從品牌藥物切換到生物類(lèi)似藥，或者從一種生物類(lèi)似藥切換到另一種生物類(lèi)似藥是安全的。關(guān)于生物類(lèi)似藥可互換性是否會(huì )給患者和處方者帶來(lái)困惑的討論也相當激烈。有很多要求徹底取消生物類(lèi)似藥可互換性標簽的呼聲，很多政界人士也呼吁出臺立法取消可互換性研究要求。一般來(lái)說(shuō)，轉換研究對于有志于可互換性標簽的生物類(lèi)似藥公司來(lái)說(shuō)是一筆不小的開(kāi)支。

       新指南草案似乎也是在尋求一條“允執厥中“的中間靈活路線(xiàn)，規定申請具有可互換性頭銜BLA的生物類(lèi)似藥公司可以選擇提交轉換研究數據，也可以提供一份聲明，說(shuō)明為什么當前提交的申請數據已經(jīng)可以證明轉換的安全性。具體來(lái)說(shuō)，這份聲明應包括申請人所認的，擬議的可互換性生物類(lèi)似藥與品牌之間之間的切換所產(chǎn)生的安全性和有效性方面的風(fēng)險，不會(huì )比單單使用品牌生物制劑而不進(jìn)行產(chǎn)品切換所導致的風(fēng)險更大。

       FDA的這份草案表明了他們在對待生物類(lèi)似藥可互換性標簽方面的態(tài)度，既不暴風(fēng)驟雨般地徹底取消，也不固步自封地抱殘守缺。而是采取在保留可互換性標簽制度的基礎上，降低可互換性的準入門(mén)檻，簡(jiǎn)化獲取可互換性的轉換研究的復雜性和高成本，從而促進(jìn)生物類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)并在擴大藥物可及性和降低醫療健康成本方面起到更加積極的作用，從而將“書(shū)同文，藥同簽“的愿景推遲到未來(lái)更為適合的時(shí)間來(lái)實(shí)現。

       Ref.

       Biosimilar and Interchangeable Biologics: More Treatment Choices. FDA. 17. 08. 2023.

       Brennan, Z. FDA reverses, plans to pull interchangeability statement from labels of interchangeable biosimilars. Endpoints News. 15. 09. 2023.

       Christl, L. The problem with potential changes to the biosimilar regulatory framework. 26. 09. 2023.

       GUIDANCE DOCUMENT: Biosimilarity and Interchangeability: Additional Draft Q&As on Biosimilar Development and the BPCI Act. Draft Guidance for Industry. FDA. 15. 09. 2023.

       9 Things to Know About Biosimilars and Interchangeable Biosimilars. FDA. 20. 06. 2024.

       Updated FDA Labeling Recommendations for Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products. FDA. 16. 01. 2024.

       Jeremias, S. FDA Draft Guidance Removes Switching Study Requirements for Biosimilar Interchangeability. AJMC. 20. 06. 2024.

       Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product: Update. FDA. June 2024.