無(wú)機磷酸鹽（Pi）是所有生命體必需的常量營(yíng)養素，幾乎參與所有的生物過(guò)程，在物質(zhì)合成、呼吸作用、光合作用、能量轉換、信號傳導等生理過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的作用。生物體內磷酸鹽水平受到嚴格的調控，磷酸鹽的缺失或過(guò)量會(huì )對生物體造成重大疾病，包括心功能障礙，佝僂病，骨軟化癥及血管鈣化等。細胞通過(guò)控制磷酸鹽的攝取和外排來(lái)維持細胞水平的磷酸穩態(tài)。
其中，XPR1是目前哺乳動(dòng)物中唯一被鑒定的磷酸鹽外排轉運蛋白，其功能異常會(huì )導致人類(lèi)神經(jīng)系統疾病原發(fā)性家族性腦鈣化和腎范可尼綜合征。XPR1包含一個(gè)可溶的SPX結構域和一個(gè)跨膜結構域，其中SPX結構域是一個(gè)保守的多磷酸肌醇（InsPP）傳感器， SPX結構域通過(guò)監控細胞內InsPP的濃度，調控XPR1蛋白外排磷酸鹽的活性。然而，XPR1外排磷酸根以及其活性被SPX結構域調控的分子機制仍然未知。
2024年8月21日，中國科學(xué)院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心軟物質(zhì)與生物物理實(shí)驗室姜道華團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism 的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)重構出磷酸鹽轉運蛋白XPR1處于不同構象的高分辨率結構，首次揭示了XPR1外排磷酸根離子的門(mén)控機制和SPX結構域的調控機制。
在這項研究中，研究團隊解析了XPR1結構處于關(guān)閉、開(kāi)放和結合肌醇-6磷酸的三種不同構象，首次發(fā)現XPR1以二聚體形式組裝?；诮Y構和功能結果，研究團隊提出了XPR1門(mén)控機制和SPX結構域的調控機制模型。
在XPR1跨膜結構域中包含三個(gè)由正電氨基酸形成的結合位點(diǎn)，磷酸根通過(guò)靜電相互作用被這三個(gè)位點(diǎn)識別和結合。XPR1門(mén)控機制主要由TM9b的構象變化介導，當磷酸根結合于位于細胞膜中間的位點(diǎn)二時(shí)，通過(guò)與W573相互作用，引發(fā)TM9b構象變化，使XPR1處于打開(kāi)狀態(tài)，形成一個(gè)貫通細胞膜的磷酸根通道（圖1）。而SPX結構域可以通過(guò)感受細胞內磷酸肌醇的濃度來(lái)調控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內磷酸根濃度較低時(shí)，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結構域呈動(dòng)態(tài)構象，XPR1的C-loop結合在位點(diǎn)一附近并限制磷酸根進(jìn)入蛋白通道入口；當細胞內磷酸根濃度升高時(shí)，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結構域結合多磷酸肌醇并轉換為穩定構象，穩定狀態(tài)的SPX結構域與C-loop相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而促進(jìn)磷酸根的外排 （圖2）。由于磷酸根結合位點(diǎn)，TM9和C-loop，以及SPX結構域在酵母SYG1，植物PHO1和其他動(dòng)物中的XPR1中高度保守，因此，研究團隊推測這些蛋白應該采用類(lèi)似的機制來(lái)維持磷酸根的穩態(tài)。
圖1：XPR1不同構象的結構
圖2：XPR1磷酸鹽轉運調節機制模型
該研究發(fā)現了XPR1的結構類(lèi)似于轉運蛋白，但是采取一種新穎的類(lèi)似于通道蛋白的門(mén)控機制外排磷酸根，顯著(zhù)不同于絕大多數轉運蛋白采用的交替開(kāi)放的轉運機制。此外，該研究首次闡明了SPX結構域通過(guò)結合多磷酸肌醇調節XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸根輸出之間的耦合機制，這些發(fā)現對人體磷酸根穩態(tài)的研究至關(guān)重要。
中國科學(xué)院物理研究所姜道華特聘研究員為論文通訊作者。華中科技大學(xué)與物理所聯(lián)合培養博士生顏芮、物理所博士后陳慧文、物理所博士生劉傳宇及北京大學(xué)現代農業(yè)研究院趙珺為論文共同第一作者。此外，物理所博士生武迪也為本研究提供了幫助。該研究得到國家基金委和中國科學(xué)院的資助。冷凍電鏡數據收集得到中國科學(xué)院物理研究所冷凍電鏡中心及軟物質(zhì)公共儀器平臺和北京大學(xué)現代農業(yè)研究院生物微觀(guān)結構研究平臺的技術(shù)支持。
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