原來(lái)4000億美金都不是終點(diǎn)。

       禮來(lái)市值仍未剎車(chē)。

       自去年5月以4000億美元登鼎全球市值最高藥企后，股價(jià)又一路攀升，來(lái)到了如今的9000億余市值，達到當初人們想象“最高點(diǎn)”的兩倍有余。

       在2024 Q2季報背后，讓人看到了一個(gè)可能登頂萬(wàn)億市值的禮來(lái)。今年上半年，禮來(lái)營(yíng)收200億美元，同比增長(cháng)31%，凈利潤52.1美元，增長(cháng)68%。全年營(yíng)收指引增加30億美元。

       “頂級pharma的體量，biotech的增長(cháng)”。

       投資人的信心主要還是來(lái)自禮來(lái)的降糖&減肥藥替爾泊肽，以及剛剛獲批上市的阿茲海默癥（Alzheimer disease, AD）新藥多奈單抗。

       “第一，增長(cháng)前景好，兩個(gè)藥的市場(chǎng)天花板都很高；第二，有競爭優(yōu)勢，碾壓式的藥物臨床效果，對手難以逾越；第三，其他MNC正在遭遇專(zhuān)利到期、轉型不順等等瓶頸，禮來(lái)是最 好的選擇。”有業(yè)內人士如此分析禮來(lái)的高市值。

       在業(yè)內人士“醫藥軍火庫”的印象里，禮來(lái)的腫瘤不強，自免不弱，持續領(lǐng)跑內分泌領(lǐng)域：從1923年得到諾獎藥物胰島素的授權，到2023年減重版替爾泊肽上市、市值登鼎全球第一，禮來(lái)剛好用了100年時(shí)間。

       “產(chǎn)品力強、合規、佛系”是業(yè)界給禮來(lái)貼上的另外一些標簽。在銷(xiāo)售層面，禮來(lái)習慣以強大的產(chǎn)品力和學(xué)術(shù)能力做推廣，比起其他藥企動(dòng)輒10%以上甚至到25%的銷(xiāo)售增長(cháng)要求，禮來(lái)的指標向來(lái)“不激進(jìn)”。因為這樣的慣性，甚至有的藥企招禮來(lái)的銷(xiāo)售時(shí)會(huì )多猶豫一下。

       然而就是這么一個(gè)“適合養老”的MNC，擁有可能會(huì )是有史以來(lái)最暢銷(xiāo)的藥物，以及難得能有效治療AD的新藥，如今風(fēng)頭正勁。業(yè)內判斷，替爾泊肽的銷(xiāo)售曲線(xiàn)仍在陡峭上升，多奈單抗放量在即，禮來(lái)的市值挑戰游戲還不會(huì )停下，最終將來(lái)到萬(wàn)億美金的里程碑。

       -01-

       從胰島素老錢(qián)到減肥藥新貴

       在胰島素領(lǐng)域，禮來(lái)是當之無(wú)愧的全球第一家。1923年麥克勞德、班廷兩位科學(xué)家憑借發(fā)現胰島素而獲得諾貝爾獎，同年禮來(lái)就獲得了該藥物的授權，開(kāi)始了在降糖領(lǐng)域的征程。

       此后，禮來(lái)與諾和諾德、賽諾菲一起，三家藥企的競爭史也是胰島素的出發(fā)簡(jiǎn)史。20年代的動(dòng)物胰島素、80年代的重組人胰島素、90年代的胰島素類(lèi)似物，再到新世紀的甘精胰島素、門(mén)冬胰島素、地特胰島素等產(chǎn)品，幾番輪回，胰島素三巨頭彼此碰撞。

       當糖尿病治療來(lái)到GLP-1時(shí)代，競賽則主要變成了禮來(lái)與諾和諾德的對壘。2005年開(kāi)始，禮來(lái)艾塞那肽、諾和諾德利拉魯肽、禮來(lái)度拉糖肽、諾和諾德司美格魯肽，兩家藥企幾代產(chǎn)品迭代，你追我趕，單品銷(xiāo)售額來(lái)到了30億美元級別，競賽依舊膠著(zhù)。

       新的分水嶺發(fā)生在減重領(lǐng)域。

       作為減肥藥的諾和諾德的司美格魯肽上市并開(kāi)始紅極一時(shí)，是在2021年。摻雜了審美、消費、文化等因素，這可能是人類(lèi)藥物歷史上患者用藥積極性最強的一類(lèi)產(chǎn)品。好賣(mài)到什么程度？在國內，醫藥代表“躺平，很多客戶(hù)很久沒(méi)見(jiàn)過(guò)他們的人了”。

       首 個(gè)完整上市年銷(xiāo)售額100億美元，第二年翻倍，司美格魯肽距離“藥王”曾經(jīng)只有一步之遙。

       但司美格魯肽的風(fēng)頭，又很快被禮來(lái)的替爾泊肽搶過(guò)。

       2022年5月替爾泊肽上市，這是全球第一款GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑，已有實(shí)驗數據顯示其比起GLP-1司美格魯肽有更好的減重效果。

       盡管肥胖適應證在2023年11月才正式獲批，但替爾泊肽2023年的銷(xiāo)售額已超過(guò)50億美元，遠超司美格魯肽在2018年作為降糖藥上市之初的2.86億美元。

       2024年，替爾泊肽的銷(xiāo)售數據繼續以驚人的速度上升，上半年貢獻營(yíng)收66.58億美元，是禮來(lái)上半年收入的33%。其中，減重版Zepound在2024 Q2收入已超過(guò)10億美元，而這僅僅是其上市的第三個(gè)季度而已。

       這種銷(xiāo)售態(tài)勢甚至令公司層面感到意外。禮來(lái)CEO David Ricks表示，公司甚至沒(méi)有那么努力地去做推廣。

       至少在減重層面，替爾泊肽是踏著(zhù)司美格魯肽的勢頭快速攀升。雖然與司美格魯肽130億美元的上半年銷(xiāo)售額相比還有些距離，但從收入增長(cháng)趨勢的來(lái)看，替爾泊肽正在步步逼近司美。

       業(yè)內預計，從司美和替爾泊肽距離越來(lái)越近的銷(xiāo)售增長(cháng)曲線(xiàn)來(lái)看，二者可能將在今年第四季度交匯，替爾泊肽的單季度銷(xiāo)售額即將超越司美格魯肽。

       憑借減重這個(gè)動(dòng)力十足的適應證引擎，兩年前排名還在十名往后的老錢(qián)禮來(lái)，以火箭般速度躥升，以新貴的姿態(tài)站在了“全球第一”的聚光燈下。

       -02-

       高處的煩惱

       司美格魯肽畢竟占據市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢。而禮來(lái)的新藥臨床效果上的實(shí)證還不足夠，替爾泊肽能否超越司美格魯肽，在產(chǎn)能供應上也是關(guān)鍵。

       因為減重領(lǐng)域“超出意料”的需求，司美格魯肽與替爾泊肽的供應緊缺、甚至對糖尿病患者造成擠出效應，曾是眾所周知的瓶頸問(wèn)題。在這點(diǎn)上替爾泊肽有先發(fā)優(yōu)勢：靠化學(xué)合成，而不是司美格魯肽的發(fā)酵+固相合成，在產(chǎn)能擴大上更便捷。

       盡管如此，禮來(lái)仍花了大力氣在產(chǎn)能的擴大上。

       今年5月，禮來(lái)宣布追加53億美元用于美國印第安納州黎巴嫩生產(chǎn)基地的建設，目標就是替爾泊肽的擴產(chǎn)。加上此前投入的37億美元，共90億美元的投資，構成了禮來(lái)史上最大的一筆投資。實(shí)際上不只是美國本土，禮來(lái)在德國等地的全球新產(chǎn)能建設都在緊張進(jìn)行中。

       目前，替爾泊肽在FDA的短缺目錄中“供應受限”標簽已被取消。但也有業(yè)界人士認為，替爾泊肽的產(chǎn)能問(wèn)題解決得比想象的快，糖尿病領(lǐng)域的增長(cháng)已趨于平緩，減肥適應證的天花板可能也將很快能看到。加上如今正在快速擴增的產(chǎn)能，替爾泊肽未來(lái)可能要面臨的不再是供應問(wèn)題，而是新的產(chǎn)能過(guò)剩的問(wèn)題。

       在“放量”這個(gè)問(wèn)題上，禮來(lái)正為替爾泊肽進(jìn)入美國醫保Medicare做出努力，這無(wú)疑能提高替爾泊肽的支付能力、加速放量。但也同時(shí)意味著(zhù)替爾泊肽有進(jìn)入“美國版醫保談判”IRA計劃而降價(jià)的可能，藥物的銷(xiāo)售生命曲線(xiàn)有了更多不確定性。

       此外，從競爭格局來(lái)看，對手司美格魯肽在中國的專(zhuān)利期即將在2026年到期，九源基因、麗珠集團等企業(yè)的生物類(lèi)似藥已經(jīng)在申報上市，還有十余個(gè)國內的仿制藥處于臨床階段。司美“大勢即將過(guò)去”，價(jià)格戰即將打響，替爾泊肽的對手將不再只有司美一個(gè)。

       享受著(zhù)biotech一般的增長(cháng)，某種程度上也要承受biotech的風(fēng)險。

       7月下旬，羅氏、Viking等公司都公布了減肥藥研發(fā)的新進(jìn)展，引發(fā)禮來(lái)和諾和諾德“防守方”的市值變化，“禮來(lái)市值蒸發(fā)1200億美元”的消息一度傳遍業(yè)界。

       但禮來(lái)在減肥藥的研發(fā)上也并非沒(méi)有新的進(jìn)展，其不會(huì )將GLP1的未來(lái)全然押在替爾泊肽上。GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動(dòng)劑瑞他魯肽正在研發(fā)中，處在臨床二期階段，目前的實(shí)驗結果顯示比替爾泊肽有更好的臨床效果。

       在對手的窮追不舍下，減肥適應證的新紅利還有許多不確定性，要維持如今已高筑起來(lái)的市場(chǎng)信心，禮來(lái)還需打造更深的護城河，為這個(gè)“全球第一”注入更多穩固的動(dòng)力。AD就是一個(gè)新引擎。

       -03-

       阿茲海默：從絕望黑洞到新引擎

       禮來(lái)市值在今年7月份突破9000億美元，直接利好消息就是AD（阿茲海默）新藥多奈單抗在FDA的獲批。

       業(yè)內人士認為，禮來(lái)手握百憂(yōu)解這個(gè)傳奇大單品，在神經(jīng)內科本就有很好的研發(fā)基礎，加上十年如一日的投入，能有多奈單抗這樣的突破，并不奇怪。

       多奈單抗可用于治療早期阿茲海默癥，而非只是緩解癥狀，獲批意義非同小可。AD是一個(gè)廣闊市場(chǎng)，全球5000萬(wàn)名存量患者，未來(lái)20年還會(huì )達到上億水平。但此前AD領(lǐng)域一直被喻為“研發(fā)黑洞”，致病機理復雜、難以確認，沒(méi)有真正能延緩或逆轉疾病進(jìn)程的藥物出現。

       根據美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )公布的數據，2000年到2017年，各大藥企在A(yíng)D領(lǐng)域累計投入的研發(fā)費用已超過(guò)6000億美元，期間僅4款AD藥物獲批，失敗的藥物卻超過(guò)300個(gè)，失敗率高于99.6%。

       在一眾往AD領(lǐng)域里“打水漂”的MNC中，禮來(lái)算是當中鍥而不舍的那一個(gè)。

       從上世紀九十年代開(kāi)始，禮來(lái)堅持“Aβ蛋白假說(shuō)”，曾花十年時(shí)間將相應的藥物Solanezumab做到臨床三期卻最終失敗，而后換了一個(gè)早期的適應證再次啟動(dòng)臨床，卻再次失敗，2016年當年陷落傳被收購的低谷里。

       但禮來(lái)對AD的布局并不是心血來(lái)潮，也不是只鉆進(jìn)一個(gè)牛角尖里，而是多線(xiàn)并行。

       Solanezumab首次宣布失敗的前一年2011年，多奈單抗進(jìn)入了臨床階段，而后穿過(guò)同行管線(xiàn)失敗的陰霾，過(guò)關(guān)斬將，在2023年宣告了臨床三期數據：

       與安慰劑相比，接受多奈單抗治療的早期患者在18個(gè)月內認知與功能下降速度減緩了35%；在輕度認知功能障礙的患者中減緩幅度超過(guò)50%，且72%的患者使用多奈單抗一年左右可基本清除所有腦部的沉積斑塊。

       完成臨床后，多奈單抗的評審也并不順利。實(shí)際上早在2021年禮來(lái)就基于其二期數據尋求通過(guò)快速通道批準，但被FDA以患者樣本量不足為由拒絕。而后，2023年，禮來(lái)基于三期數據再次提交多奈單抗的上市申請，卻一再被推遲到2024年，FDA專(zhuān)門(mén)召開(kāi)了專(zhuān)家會(huì )議討論該藥物的安全性和有效性。

       歷經(jīng)了一波三折，今年6月，多奈單抗終于以11:0全票通過(guò)了FDA咨詢(xún)委員會(huì )的評審。直到該藥物上市前，禮來(lái)已在A(yíng)D研發(fā)領(lǐng)域投入了超過(guò)80億美元。

       不過(guò)，在多奈單抗三期數據出爐的這一年，禮來(lái)的AD對手已捷足先登，衛材/渤健的AD新藥侖卡奈單抗率先在FDA獲批上市。2024 Q2是侖卡奈單抗上市的第四季度，單季度收入4300萬(wàn)美元，銷(xiāo)售成長(cháng)曲線(xiàn)走勢見(jiàn)好。

       而禮來(lái)的多奈單抗，比起衛材/渤健的AD新藥，臨床效果更好，且斑塊清除到一定程度即可停藥，有更大的市場(chǎng)潛力。

       《中國阿爾茨海默病報告2024》顯示，中國目前有AD患者近1700萬(wàn)例。業(yè)內人士判斷，因為較低的診斷率，實(shí)際患者可能比這個(gè)數字更多，AD藥在中國有廣闊的市場(chǎng)。

       不過(guò)也因為診斷率較低，加上非癌癥的慢病病種患者教育向來(lái)難做，AD藥在中國的推廣將會(huì )是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程。“起步慢，但是量大，最終形成一個(gè)龐大的穩定市場(chǎng)，特別適合禮來(lái)的路數。”業(yè)內人士評價(jià)。

       多奈單抗也并不是禮來(lái)在A(yíng)D上投入的終點(diǎn)。靶點(diǎn)N3pG的下一代 Aβ單抗Remternetug正處在臨床三期，禮來(lái)預計將在2025年完成臨床。到時(shí)這款藥物可能將成為多奈單抗的接棒者，繼續鞏固禮來(lái)在A(yíng)D領(lǐng)域的地位。

       -04-

       尚未用盡全力

       從收入比例來(lái)看，禮來(lái)可能是在中國投入最小的MNC之一，僅不到4%。業(yè)界認為，比起在中國入鄉隨俗地“卷”的其他MNC，禮來(lái)注重合規、不強調增長(cháng)指標的做法顯得有些格格不入，在中國區的銷(xiāo)售增長(cháng)速度有限，投入自然也不會(huì )很多。

       曾在禮來(lái)就職過(guò)的員工回憶，2012年時(shí)禮來(lái)曾在張江建研發(fā)中心，一整棟樓“非常氣派”，2017年這個(gè)研發(fā)中心卻關(guān)閉了。

       當時(shí)，禮來(lái)投入了30億美元的AD藥物Solanezumab研發(fā)再次失敗，對手諾和諾德的王牌產(chǎn)品司美格魯肽即將上市，禮來(lái)在某種程度上處在外憂(yōu)內困之中。投入本就不多的中國，成了禮來(lái)拿來(lái)節省開(kāi)支的選擇。

       禮來(lái)的胰島素產(chǎn)品在中國區銷(xiāo)售額排名第三至第四名，低于諾和諾德、賽諾菲，集采后甚至不如通化東寶。目前，替爾泊肽的糖尿病、肥胖適應證在中國均已獲批，但供應仍緊缺，未來(lái)若解決供應問(wèn)題，禮來(lái)收入的中國份額或將有所上升。

       無(wú)論是降糖、降脂還是AD，對于擁有3億老年人的中國來(lái)說(shuō)，禮來(lái)的藥物市場(chǎng)空間足夠大。“銷(xiāo)售的任務(wù)是能把不夠好的藥也賣(mài)好。以禮來(lái)的產(chǎn)品力，如果銷(xiāo)售能再狠一點(diǎn)，可能成績(jì)會(huì )不只是這樣。”業(yè)界人士評價(jià)。

       參考文獻：

       [1]青櫟. 禮來(lái)為何是醫藥第一股？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.2024-07-15