近日，美國FDA授予百濟神州BGB-16673快速通道資格，用于治療既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)治療（包括BTK抑制劑和BCL2抑制劑）的復發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。

       BGB-16673是一種BTK降解劑，同時(shí)也是一種異雙功能小分子，通過(guò)泛素化誘導BTK降解。在臨床前模型中，BGB-16673可降解野生型BTK以及已知的共價(jià)和非共價(jià)BTKi抗性突變蛋白，導致腫瘤消退。

       早在2021年，澤布替尼還未曾大顯神威的時(shí)候，百濟神州就開(kāi)始將PROTAC技術(shù)應用到BTK的藥物開(kāi)發(fā)上。資料顯示，百濟神州啟動(dòng)的首 個(gè)臨床PROTAC項目便是BGB-16673，于2021年8月百濟神州在ClinicalTrials.gov進(jìn)行了臨床試驗登記，2022年3月又在國內啟動(dòng)臨床。

       BGB-16673通過(guò)泛素化誘導BTK降解，展現出在解決BTK抑制劑耐藥性問(wèn)題上的巨大潛力。本次快速通道認定的申請主要基于BGB-16673用于解決發(fā)生疾病進(jìn)展的CLL/SLL患者尚未滿(mǎn)足的醫療需求的潛力。

       在今年6月舉行的2024年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì )年會(huì )上，百濟神州公布了該項正在進(jìn)行的1/2期首次人體試驗數據，研究突顯出該藥物用于治療既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性。

       BTK抑制劑耐藥難題日益凸顯

       BTK抑制劑是2013年首次在美國上市，它的出現延展了B細胞淋巴瘤患者的生存期，使部分患者向慢性病方向發(fā)展，帶病生存成為了常態(tài)。攻下血液腫瘤之后，多數的已上市BTK藥物拓展適應癥勢在必行，自免領(lǐng)域的相關(guān)適應癥成了BTK的下一個(gè)用武之地。

       據華創(chuàng )證券統計，當前在自身免疫性疾病領(lǐng)域探索的BTK抑制劑超過(guò)20款，適應癥聚焦在多發(fā)性硬化癥（MS）、自發(fā)性蕁麻疹、系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等疾病。然而，隨之而來(lái)亟待解決的就是BTK耐藥后的痛點(diǎn)。

       第一代BTK抑制劑-伊布替尼，和第二代抑制劑-阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼、太拉布替尼，它們通過(guò)共價(jià)結合BTK蛋白第481半胱氨酸，封閉了ATP結合口袋，從而阻斷BTK自磷酸化和下游事件。BTK共價(jià)抑制劑治療后，BTK激酶獲得C481到S的耐藥突變。第三代BTK抑制劑為非共價(jià)抑制劑，目前有吡妥布魯替尼獲準上市。非共價(jià)抑制劑同樣阻斷了ATP結合，并且不依賴(lài)于C481，因此可用于既往BTK抑制劑治療并產(chǎn)生耐藥的患者。在接受吡妥布魯替尼臨床實(shí)驗的病人中，出現了新的耐藥突變。意想不到的是，雖然新的耐藥突變同樣位于激酶功能域，突變造成了BTK自磷酸化水平降低。但檢查BCR下游事件發(fā)現，AKT，ERK沒(méi)有受到影響，甚至B細胞BCR活性相關(guān)的鈣離子流出現了異常增高。這一研究提示了第三代BTK抑制劑的耐藥突變造成了BCR通路的持續激活。臨床治療需要新的分子克服新的耐藥突變。

       獲批上市的6款BTK抑制劑

       圖片來(lái)源：醫藥經(jīng)濟報

       5款BTK降解劑已進(jìn)入臨床階段

       共價(jià)BTK抑制劑長(cháng)期使用存在BTK C481突變耐藥的問(wèn)題，Pirtobrutinib是唯一一款已上市的非共價(jià)結合型BTK抑制劑，不需要通過(guò)C481與BTK結合，可以解決BTK C481突變耐藥的問(wèn)題。但除C481外，BTK尚存在多種其他獲得性突變，這些突變可能會(huì )導致ncBTKi出現耐藥，甚至出現交叉耐藥。此外，BTK除激酶活性外，還存在"支架功能"，即使激酶活性受損，仍能維持BCR信號通路的激活。

       BTK降解劑可以解決"獲得性耐藥"和"BTK的支架功能"兩大問(wèn)題，相比BTK抑制劑，理論上可以使患者得到更大的獲益。目前尚無(wú)BTK降解劑上市，很多藥企在開(kāi)發(fā)BTK的蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTACs），如百濟神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等。均處于早期臨床階段。

       部分臨床在研的BTK的PROTACs

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       NX-2127

       NX-2127是Nurix Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種將BTK降解與Aiolos (IKZF3)和Ikaros (IKZF1)降解的免疫調節活性相結合的新型異雙功能口服給藥的PROTACs藥物。

       Nurix Therapeutics在2023年12月的美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )上披露了NX-2127臨床數據，數據表示NX-2127具有劑量依賴(lài)性的藥代動(dòng)力學(xué)，平均半衰期為2-4天。此外，無(wú)論患者的絕 對BTK起始水平、腫瘤類(lèi)型或劑量如何，NX-2127都會(huì )快速、強大和持續降解BTK

       今年3月Nurix Therapeutics宣布隨著(zhù)生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，NX-2127在B細胞惡性腫瘤中的1期研究已被FDA批準繼續進(jìn)行，之前Nurix Therapeutics主動(dòng)向FDA提出為改進(jìn)生產(chǎn)工藝，試驗暫時(shí)擱置。再次歸來(lái)，1期試驗的入組將重新啟動(dòng)，將優(yōu)先考慮先前已出現耐藥反應的侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和套細胞淋巴瘤（MCL）。該研究的主要終點(diǎn)是劑量限制性毒性、最大耐受劑量、總體緩解率以及不良事件和實(shí)驗室異常的發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括藥代動(dòng)力學(xué)、緩解持續時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期和完全緩解率，該研究預計將于2025年12月完成。

       NX-5948

       NX-5948是Nurix的第二代BTK降解劑，區別在于NX-5948可以通過(guò)血腦屏障，在顱內發(fā)揮BTK降解作用。在臨床前研究中，NX-5948能夠顯著(zhù)降低動(dòng)物大腦中的腫瘤負擔，并且延長(cháng)動(dòng)物的生命。目前NX-5948在1a/b期臨床試驗的積極數據。分析顯示，NX-594在復發(fā)難治性慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者身上引起快速、深度的緩解，客觀(guān)緩解率（ORR）達近70%，這些患者之前曾接受大量治療并帶有BTK抑制劑耐藥突變。Nurix預計在2025年啟動(dòng)NX-5948的關(guān)鍵臨床試驗。

       NX-5948 作用機制

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       HSK29116

       HSK29116是海思科自主研發(fā)的一種口服BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物，是由靶向BTK蛋白的配體、E3泛素連接酶的招募配體和連接兩個(gè)配體的linker組成的三聯(lián)體。HSK29116能夠直接誘導BTK和BTK C481S的降解，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長(cháng)與增殖。且在不同的小鼠移植瘤模型中，有效抑制荷瘤小鼠皮下移植瘤的生長(cháng)。目前，HSK29116針對復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤患者的國際多中心1期臨床試驗正在推進(jìn)中。

       參考來(lái)源

       1. E. Wang et al., Mechanisms of resistance to noncovalent Bruton's tyrosine kinase inhibitors. N. Engl. J. Med. 386,735-743 (2022).

       2. Seymour et al. First Results from a Phase 1, First-in-Human Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader BGB-16673 in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Malignancies. ASH 2023

       3. Montoya S, Bourcier J, Noviski M, et al. Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127[J]. Science, 2024, 383(6682): eadi5798.

       4. Woyach J A, Flinn I W, Awan F T, et al. Efficacy and safety of nemtabrutinib, a wild-type and C481S-mutated Bruton tyrosine kinase inhibitor for B-Cell malignancies: Updated analysis of the open-label phase 1/2 dose-expansion bellwave-001 study[J]. Blood, 2022, 140(Supplement 1): 7004-7006.

       5. Danilov A, Tees M T, Patel K, et al. A First-in-Human Phase 1 Trial of NX-2127, a First-in-Class Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Dual-Targeted Protein Degrader with Immunomodulatory Activity, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4463.

       6. Searle E, Forconi F, Linton K, et al. Initial Findings from a First-in-Human Phase 1a/b Trial of NX-5948, a Selective Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Patients with Relapsed/Refractory B Cell Malignancies[J]. Blood, 2023, 142: 4473.