在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，Opdivo和Keytruda作為PD-1抑制劑的免疫治療核心藥物，已經(jīng)為多種癌癥患者帶來(lái)了顯著(zhù)的生存獲益。Keytruda和Opdivo憑借其卓越的療效和廣泛的適應癥，已在全球腫瘤學(xué)市場(chǎng)中占據了極為重要地位。它們的市場(chǎng)表現不僅鞏固了其作為免疫治療領(lǐng)軍藥物的崇高地位，也證明了PD-1抑制劑在癌癥治療中的核心作用。在2024年第二季度，Keytruda和Opdivo分別收獲了72.7億23.9億美元的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，排在腫瘤學(xué)藥物的第一和第三位（排在第二的是強生/Genmab的多發(fā)性骨髓瘤藥物Darzalex，28.8億美元）。圖1 顯示了獲得FDA批準上市的10款PD-1抑制劑腫瘤學(xué)產(chǎn)品2023年銷(xiāo)售額與適應癥數量。

       圖1. 獲得FDA批準的PD-1抑制劑腫瘤學(xué)藥物2023年銷(xiāo)售額及獲批適應癥對比。

（注：Loqtorzi與Tevimbra分別于2022和2023年獲批，無(wú)2023年銷(xiāo)售額數據）

       盡管PD-1抑制劑依然是腫瘤免疫療法的重要支柱，但隨著(zhù)科學(xué)研究的不斷進(jìn)展，一系列新型藥物正在為患者提供更多的治療選擇。這些創(chuàng )新療法展現出獨特的機制和潛力，與PD-1抑制劑形成互補，為癌癥治療打開(kāi)了新的大門(mén)，也讓我們看到了未來(lái)腫瘤治療更加多樣化的可能性。

       1.超越PD-1抑制劑的新型療法

       檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但依然會(huì )面臨無(wú)能無(wú)力的案例和患者。有些患者接受了PD-1抑制劑藥物，但病情仍然進(jìn)展。對于PD-1身后留下的這些空白，Replimune公司相信，他們的癌癥疫苗RP1（vusolimogene oderparepvec）有望成為對PD-1抑制劑沒(méi)有反應的黑色素瘤患者的首選方案，他們發(fā)布的IGNYTE試驗數據也令人印象深刻。

       RP1 是一種基于 HSV-1 （單純皰疹病毒1）基因改造的溶瘤免疫療法。RP1可以選擇性地感染并殺死癌細胞，而不會(huì )對正常細胞造成嚴重損害。在感染癌細胞后，RP1會(huì )復制并破壞這些細胞，釋放出腫瘤抗原。RP1不僅直接殺死癌細胞，還通過(guò)釋放的腫瘤抗原激活患者的免疫系統，從而產(chǎn)生對腫瘤的全身性免疫反應。這種免疫激活類(lèi)似于疫苗作用，幫助身體識別并攻擊其他癌細胞。除此之外，RP1還表達 GM-CSF（細胞-巨噬細胞集落刺激因子） 和融合蛋白。GM-CSF可以刺激免疫系統中的抗腫瘤細胞（如樹(shù)突狀細胞和巨噬細胞），增強它們對癌細胞的識別和殺傷能力。通過(guò)增強對腫瘤抗原的展示，GM-CSF使得癌細胞死亡更具免疫原性，有助于激發(fā)更強的免疫反應。GM-CSF的表達還可以增強局部和全身的免疫反應，促使免疫系統識別和攻擊遠處的腫瘤病灶。不僅如此，RP1表達的編碼的 GALV-GP R 蛋白可增強病毒的腫瘤殺傷能力并增加免疫原性細胞死亡。也就是說(shuō)，RP1不僅利用HSV-1的溶瘤特性直接攻擊癌細胞，還通過(guò)GM-CSF的免疫增強作用激發(fā)全面的免疫反應，從而提高對癌癥的治療效果。

       RP1疫苗的臨床數據來(lái)自IGNYTE實(shí)體瘤試驗中的140名黑色素瘤患者?；颊咴诮邮苤辽賰蓚€(gè)月的抗PD-1治療（可能合并抗CTLA-4藥物）后病情惡化。大多數患者接受過(guò)一線(xiàn)（45.7%）或兩線(xiàn)（18.6%）治療。56.4%的患者PD-L1表達低于1%，65.7%的患者對PD-1藥物存在初始耐藥性，這種現象可能真正反映了現實(shí)世界中的后期黑色素瘤患者群體。

       Replimune在6月披露，RP1聯(lián)合BMS的PD-1藥物Opdivo（nivolumab）在使用一年后取得了33.6%的總體應答率。這表明這種聯(lián)合療法已經(jīng)略微優(yōu)于這個(gè)領(lǐng)域已獲批的創(chuàng )新療法，Iovance Biotherapeutics公司的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法Amtagvi（lifileucel）。Amtagvi在II期C-144-01試驗中達到了32.9%的總體應答率 (根據RECIST 1.1)，促使FDA于2023年2月授予其治療PD-1療法失敗的黑色素瘤的加速批準。Amtagvi因此成為在PD-1療法失效后的黑色素瘤治療中一種重要的替代方案，專(zhuān)為應對對現有免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥的晚期患者群體。如今RP1聯(lián)合Opdivo給出了優(yōu)于A(yíng)mtagvi的數據，可謂在PD-1抑制劑的基礎上邁出的重要一步，也可被視為PD-1聯(lián)合療法的重要突破。在安全性方面，RP1療法總體耐受性良好，只有12.8%的患者出現了3-4級不良事件。4級不良事件包括各一例的脂肪酶升高、細胞因子釋放綜合征、心肌炎、肝細胞溶解和脾破裂。未報告死亡病例，這一點(diǎn)再次讓RP1優(yōu)于A(yíng)mtagvi，后者帶有一項治療相關(guān)死亡的黑框警告，同時(shí)伴有長(cháng)期的嚴重血細胞減少癥、嚴重感染以及心肺和腎功能障礙。

       Replimune計劃在今年年底遞交RP1的BLA申請，爭取FDA的加速批準。與此同時(shí)，他們已經(jīng)展開(kāi)了一項黑色素瘤試驗IGNYTE-3的驗證性試驗的患者招募，并于8月13日為第一名受試者進(jìn)行了注射，進(jìn)一步評估 RP1 和Opdivo的聯(lián)合療法對于PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療后病情進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的作用。

       2.源于PD-1但超越PD-1的雙特異性抗體

       不同于PD-1的聯(lián)合療法，PD-1抑制劑在雙特異性抗體的道路上也展現出了突破樊籠的趨勢。Summit Therapeutics和Akeso Inc.的雙特異性抗體ivonescimab的二期臨床試驗中取得了顯著(zhù)成果，而且直接向藥王Keytruda發(fā)起了挑戰。

       Ivonescimab這種雙特異性抗體同時(shí)靶向PD-1和VEGF，在頭頸癌、結直腸癌和乳腺癌患者中表現出了強大的療效。2024年9月16日，Akeso在西班牙巴塞羅那舉行的歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上展示了ivonescimab的二期研究數據，涉及ivonescimab與化療聯(lián)合使用，或與CD47抗體ligufalimab聯(lián)合使用的效果，針對微衛星穩定型結直腸癌（MSS CRC）、復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）和三陰性乳腺癌（TNBC），且均為一線(xiàn)治療。

       Ivonescimab更令人側目的是在其III期HARMONi-2研究中，ivonescimab顯示出了優(yōu)于Keytruda單藥的明顯優(yōu)勢。這項中國的臨床研究顯示，ivonescimab在PD-L1陽(yáng)性患者中將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了49%，實(shí)現了Keytruda競爭對手在治療晚期非小細胞肺癌的首線(xiàn)治療中的首次超越。HARMONi-2研究顯示ivonescimab在四個(gè)主要亞型中，包括PD-L1低、PD-L1高、鱗狀和非鱗狀患者中都優(yōu)于Keytruda。

       在近九個(gè)月的中位隨訪(fǎng)后，ivonescimab 治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為 11.14 個(gè)月，而 Keytruda 組僅為 5.82 個(gè)月。與 Keytruda 相比，ivonescimab 將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了近 50%，這一效果在統計上具有顯著(zhù)意義，p 值小于 0.0001。這一發(fā)現也在各種亞組分析中得到了驗證，包括高低 PD-L1 蛋白表達水平的患者，以及鱗狀和非鱗狀疾病組。在關(guān)鍵的次要終點(diǎn)方面，ivonescimab 同樣超越了 Keytruda。Ivonescimab 治療的患者整體反應率為 50%，而 Keytruda 組為 38.5%。疾病控制率在這兩個(gè)治療組分別為 89.9% 和 70.5%。

       Ivonescimab的挑戰在于Summit需要將這些數據結果與全球研究結果相匹配。公司已計劃開(kāi)展全球III期研究，以獲得美國、歐洲及其他關(guān)鍵國際市場(chǎng)的批準?？紤]到 Keytruda 預計在 2028 年面臨專(zhuān)利懸崖，默沙東認為ivonescimab 對 Keytruda的影響可能不會(huì )太大。

       Ivonescimab已經(jīng)獲得在中國的首 個(gè)批準，作為EGFR突變NSCLC的二線(xiàn)治療。它的HARMONi-3研究將ivonescimab與化療聯(lián)合使用，并與Keytruda加化療進(jìn)行頭對頭比較，但僅限于鱗狀NSCLC患者，這些患者占總數的25-30%，這是因為他們相對于非鱗狀患者具有更大的未滿(mǎn)足需求。

       在公布結果之后，分析師上調了ivonescimab的批準概率，并提高了其銷(xiāo)售預測，預計在HNSCC (頭頸部鱗狀細胞癌) 中的銷(xiāo)售峰值可達22億美元，到2040年所有適應癥的總銷(xiāo)售峰值為157億美元。

       Ivonescimab在與Keytruda比較時(shí)表現出的優(yōu)異效果，可能會(huì )對PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑領(lǐng)域產(chǎn)生深遠的影響。Ivonescimab展示了其作為PD-1和VEGF雙特異性抗體的潛力，特別是在非小細胞肺癌（NSCLC）中的應用。這種雙重作用機制可能使ivonescimab在治療效果上超越了單一針對PD-1的藥物。這一突破表明，單純的PD-1抑制可能不足以完全發(fā)揮免疫系統對抗癌癥的能力， 在某些情況下，結合其他機制的抑制可能更有效。這可能會(huì )推動(dòng)對現有PD-1抑制劑的改進(jìn)，或激勵開(kāi)發(fā)新的藥物，結合不同的靶點(diǎn)以增強治療效果。

       3.PD-1抑制劑的“自我救贖”

       作為PD-1抑制劑元老，阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）也在近期實(shí)現了“自我救贖”，在通往膀胱癌市場(chǎng)的道路上跌倒后重新站起。

       2017年，Imfinzi憑借I/II期研究獲得了FDA針對局部晚期或轉移性尿路上皮癌的首次加速批準，但接下來(lái)在2020年的III期驗證性試驗DANUBE中失敗，導致阿斯利康于2021年撤回了針對該適應癥的申請。與此同時(shí)，競爭對手的檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda和Opdivo在膀胱癌領(lǐng)域已經(jīng)搶占了市場(chǎng)，顯示了在膀胱癌高風(fēng)險復發(fā)患者的輔助治療中提高無(wú)病生存期的益處。

       卷土重來(lái)的阿斯利康在6月底宣布了Imfinzi的NIAGARA試驗的無(wú)事件生存期和總體生存期的頂線(xiàn)數據。該研究中，患者在根治性膀胱切除術(shù)前接受了Imfinzi與化療的聯(lián)合治療，手術(shù)后又接受了Imfinzi作為輔助治療，與新輔助（即手術(shù)前）化療加手術(shù)對比，在約1000名肌肉侵襲性膀胱癌患者中進(jìn)行研究。阿斯利康在ESMO 24會(huì )議上表示，圍手術(shù)期使用Imfinzi相較于新輔助化療，在疾病進(jìn)展、復發(fā)、未接受手術(shù)或死亡的風(fēng)險上減少了32%。在關(guān)鍵的次要終點(diǎn)總體生存期方面，相比于新輔助化療與根治性膀胱切除術(shù)的組合，圍手術(shù)期使用Imfinzi減少了25%的死亡風(fēng)險。

       4.PD-1百尺竿頭的自我突破

       創(chuàng )造出腫瘤學(xué)奇跡的PD-1抑制劑還遠未到“行至水窮處，坐看云起時(shí)”的階段，仍然有著(zhù)不少可以開(kāi)拓創(chuàng )新的領(lǐng)域。阿斯利康的PD-1抑制劑Zynyz（retifanlimab）就在罕見(jiàn)癌癥——不可切除的晚期鱗狀細胞肛管癌（SCAC）上實(shí)現了突破。

       根據阿斯利康在ESMO 24上公布的第3期POD1UM-303試驗結果，Zynyz聯(lián)合化療將先前未治療的不可切除的晚期鱗狀細胞肛管癌患者的進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了37%，相比單獨化療，Zynyz聯(lián)合化療顯著(zhù)改善了患者的生存狀況。值得注意的是，2021 年 10 月，Incyte 曾經(jīng)撤回了Zynyz 用于肛門(mén)癌化療后二線(xiàn)治療的BLA申請，主要原因是因腫瘤反應率低和一些與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)的患者死亡，此番重裝上陣也是對這個(gè)罕見(jiàn)腫瘤學(xué)領(lǐng)域鍥而不舍的回報。

       肛門(mén)癌從財務(wù)角度看并不是一個(gè)大的腫瘤市場(chǎng)。Zynyz的目標患者群體在美國和歐洲每年約有1萬(wàn)個(gè)新診斷病例。Incyte計劃在年底前向FDA申請Zynyz的批準，使其有望成為首 個(gè)用于一線(xiàn)肛門(mén)癌治療的PD-1抑制劑。這使得Zynyz在小眾適應癥中可能會(huì )為Incyte帶來(lái)一些回報。

       Zynyz去年通過(guò)FDA批準進(jìn)入市場(chǎng)，用于默克爾細胞癌（另一種罕見(jiàn)的癌癥類(lèi)型）。此外，Incyte還宣布Zynyz在POD1UM-304試驗中與化療聯(lián)合用于一線(xiàn)非小細胞肺癌（NSCLC）的結果積極。

       5.聯(lián)合療法，PD-1抑制劑的新天地

       PD-1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復T細胞的抗腫瘤活性，已經(jīng)在多種腫瘤類(lèi)型中顯示出顯著(zhù)療效。然而，盡管PD-1抑制劑在某些患者中表現出長(cháng)期的抗腫瘤效果，但許多患者對單藥治療無(wú)反應，或者治療后產(chǎn)生耐藥性。因此，研究人員和制藥公司越來(lái)越多地探索PD-1抑制劑與其他治療手段的聯(lián)合療法，以擴大其適用范圍、提高治療效果并克服耐藥性。

       例如藥王Keytruda在2014年首次獲批后的第七次FDA批準就開(kāi)始了聯(lián)合療法（2017年，轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)聯(lián)合療法），之后又陸續獲得了17項FDA批準的聯(lián)合療法，其聯(lián)合對象包括卡鉑和紫杉醇（2024年6月17日，原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌）、放化療（2024年1月12日， 宮頸癌）、Padcev (enfortumab vedotin-ejfv，抗體藥物偶聯(lián)物，2023年12月15日，晚期膀胱癌) 、吉西他濱和順鉑（2023年11月1日，局部晚期不可切除或轉移性膽道癌）等。

       默沙東在ESMO 24上公布的最新Keytruda臨床數據同樣是聯(lián)合療法。在Keytruda的KEYNOTE-A18 III期試驗中共招募了1060名新診斷的高危局部晚期宮頸癌女性，接受了Keytruda聯(lián)合放化療的治療。FDA已于今年1月機遇第一次中期分析的結果批準了Keytruda/CRT（放化療）組合用于III-IVA期宮頸癌女性的治療，此次公布的是第二次中期分析的數據。數據顯示，經(jīng)過(guò)中位隨訪(fǎng)29.9個(gè)月后，Keytruda/CRT組36個(gè)月的OS率為82.6%，而單純CRT組為74.8%。除此之外，默沙東還公布了Keytruda聯(lián)合放化療治療三陰乳腺癌（TNBC）的KEYNOTE-522 III期試驗的OS數據。在中位隨訪(fǎng)75.1個(gè)月后，Keytruda方案使患者的死亡風(fēng)險降低了34%，與安慰劑加化療并術(shù)后維持安慰劑治療相比，Keytruda組五年OS率為86.6%，而對照組為81.7%。

       Keytruda不斷開(kāi)拓聯(lián)合療法應用的努力代表著(zhù)PD-1未來(lái)的發(fā)展方向，這種趨勢主要來(lái)自于以下考量：

      ●增強抗腫瘤反應：聯(lián)合療法可以通過(guò)多種機制增強免疫系統對癌細胞的攻擊。例如，PD-1抑制劑與化療、放療或其他靶向藥物的聯(lián)合使用，可以通過(guò)刺激腫瘤抗原的釋放或改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步激活免疫反應。

      ●克服免疫逃逸：?jiǎn)为毷褂肞D-1抑制劑時(shí)，某些腫瘤會(huì )通過(guò)多種途徑逃避免疫系統的識別或抑制免疫系統的活性。聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如CTLA-4抑制劑）或其他類(lèi)型的免疫療法（如溶瘤病毒、CAR-T細胞療法等），可以封鎖更多的腫瘤逃逸機制，從而提高免疫系統的抗腫瘤能力。

      ●擴大適應癥范圍：PD-1抑制劑對不同腫瘤的敏感性不同，通過(guò)聯(lián)合其他療法，可以擴大PD-1抑制劑的適用范圍。例如，某些腫瘤對PD-1單藥治療不敏感，但通過(guò)聯(lián)合化療、放療或血管生成抑制劑，可以提高對PD-1抑制劑的敏感性。

      ●減少耐藥性：許多患者在接受PD-1抑制劑治療后會(huì )產(chǎn)生耐藥性。通過(guò)聯(lián)合其他治療手段，能夠延緩或預防耐藥性的產(chǎn)生。例如，抗血管生成藥物與PD-1抑制劑的聯(lián)合使用可以改變腫瘤微環(huán)境，使其更適合T細胞滲透和殺傷，從而克服耐藥性。

      ●改善療效和生存期：越來(lái)越多的臨床試驗證明，聯(lián)合療法比單藥療法在多個(gè)癌種中的療效更佳。例如，PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合使用，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中已顯示出顯著(zhù)的生存期延長(cháng)和病情控制率提高。

       PD-1抑制劑與其他療法的聯(lián)合為抗腫瘤治療開(kāi)辟了新的天地，提供了更多的治療選擇，并有望克服單藥治療的局限性，使更多患者從中獲益。這種組合策略在未來(lái)腫瘤治療中將具有重要地位。

       以Keytruda和Opdivo為代表的PD-1抑制劑在腫瘤免疫治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了顯著(zhù)成果，成功改變了多種癌癥的治療格局。然而，PD-1療法的發(fā)展潛力依然巨大。首先，PD-1抑制劑的適應癥有望進(jìn)一步擴展，更多癌種和更早期的腫瘤患者可能從中獲益。其次，PD-1抑制劑與其他新型療法的聯(lián)合使用，如與細胞治療、腫瘤疫苗或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用，有可能提升療效，克服耐藥性。此外，生物標志物的不斷優(yōu)化將幫助更精準地篩選受益患者，提升個(gè)體化治療效果。隨著(zhù)技術(shù)和研究的進(jìn)步，PD-1抑制劑在治療復雜腫瘤中的作用將更加廣泛，未來(lái)的發(fā)展空間依然廣闊。

       Ref.

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