無(wú)心插柳柳成蔭。

       TCE雙抗出海在近期迎來(lái)“爆紅”，被MNC買(mǎi)家們重點(diǎn)青睞和押注的方向，不是過(guò)去研發(fā)者們重點(diǎn)突破的腫瘤方向，而是在自免領(lǐng)域。

       今年8月以來(lái)，國內Biotech分別完成了有關(guān)于四項與自免方向有關(guān)的TCE雙抗BD交易，包括嘉和生物（CD3/CD20雙抗）、岸邁生物（BCMA/CD3雙抗）的Newco交易，還有就是同潤生物和默沙東達成CD3/CD19雙抗的巨額交易，以及GSK收購恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的最新合作。

       其中誕生了在國內Biotech出海史上兩項價(jià)值巨大的交易，同潤生物和默沙東的合作首付款為7億美金，僅次于BMS與百利天恒關(guān)于雙抗ADC的合作；而GSK與恩沐生物的交易首付款為3億美元，在過(guò)去國內眾多BD交易中可算是第一梯隊的水準。

       在“美元攻勢”指明MNC喜好之下，我想下一個(gè)國產(chǎn)創(chuàng )新藥賠率最高的出海機會(huì )呼之欲出。

       “CD3+B細胞靶標”多抗，在自免的機制與潛力

       自免疾病可分為兩種類(lèi)型，一種是T細胞介導的免疫反應，其特征是免疫反應過(guò)度并攻擊自身組織；另一種是B細胞介導的免疫反應，B細胞會(huì )產(chǎn)生自身抗體來(lái)介導免疫反應。而B(niǎo)細胞介導的自免疾病，最典型的是彌漫性結締組織?。ò?lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、干燥綜合征等），其次也有分散在不同學(xué)科的適應癥（重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、天皰瘡和溶血性貧血等）。

       基于這類(lèi)自免疾病發(fā)病基礎是產(chǎn)生自身抗體的自身反應性B細胞，B細胞耗竭療法（BCDT）應運而生，其通過(guò)一定手段來(lái)清除B細胞從而減弱自身免疫來(lái)達到治療目的，已經(jīng)在單抗、CAR-T分子層面展現出了巨大潛力。

       在BCDT策略上，如何選擇B細胞清除藥物靶標就顯得比較關(guān)鍵。

       B細胞在骨髓中發(fā)育，成熟后進(jìn)入外周血，其依次明確的表面抗原和DNA重排情況可分為：祖B細胞、前B細胞、未成熟B細胞、過(guò)渡B細胞、初始B細胞、記憶細胞、原漿細胞和漿細胞等。其中，B細胞表面抗原包括CD19、CD20、CD38、CD138等，值得注意的是由于CD19在B細胞全生命周期表達、CD20在祖B細胞和漿細胞不表達，這兩大靶點(diǎn)成為熱門(mén)的研究目標。

（圖源：醫藥速覽）

       從理論上來(lái)看，對比針對B細胞清除藥物靶標的單抗來(lái)說(shuō)，TCE雙抗一端定位各種B細胞，另外一端連接T細胞的CD3表位，有望更深度、更持久的清除B細胞，達到持續治療B細胞介導的自免疾病。

       目前，已經(jīng)有成熟藥物在早期臨床中初步驗證了CD3雙抗對于自免疾病的療效。

       2024年4月Georg Schett在《Nature Medicine》期刊發(fā)表的論文顯示，在6名嚴重多重耐藥的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者（RA）研究中，使用了非常低劑量的安進(jìn)CD19/CD3雙抗Blinatumomab對患者進(jìn)行治療，結果顯示：Blinatumomab的治療成功使得患者B細胞耗竭且伴隨T細胞數量減少，患者臨床疾病活動(dòng)迅速下降且滑膜病變得到改善（B細胞和漿細胞大量存在于發(fā)炎的滑膜），并降低了自身抗體水平（自身抗體與RA患者嚴重疾病進(jìn)展有關(guān)）；研究中安全性良好，未出現CRS（細胞因子風(fēng)暴）。

       除了Blinatumomab之外，2024年9月新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）刊登了兩篇強生Teclistamab（CD3/BCMA雙抗）治療自身免疫疾病的文章，其中一項研究展示了Blinatumomab治療使得一名擁有6年病史、多款藥物經(jīng)治未出現顯著(zhù)緩解的系統性紅斑狼瘡（SLE）患者實(shí)現了完全緩解；另一項研究，Teclistamab對4位5種以上免疫抑制劑耐藥的自免患者進(jìn)行治療，包括系統性硬化癥、原發(fā)性干燥綜合征、特發(fā)性炎性肌病以及RA患者，所有患者均取得積極療效。

（圖源：NEJM）

       TCE雙抗在自免疾病展現出的潛力，對于近年因自免疾病再次熱門(mén)起來(lái)的CAR-T和細胞治療遭受較大競爭壓力（目前美國已提交了35項SLE細胞療法的IND，中國正在開(kāi)發(fā)用于治療自免疾病的CAR-T產(chǎn)品管線(xiàn)已有幾十款）。

       相比CAR-T療法患者治療前需清淋、等待制造過(guò)程并進(jìn)行回輸后觀(guān)察，TCE雙抗作為非個(gè)性化的通用藥物，且可以制作成皮下注射劑型，患者依從性更佳。

       國內BD先鋒分子的吸引力

       恩沐生物一個(gè)自免適應癥都還沒(méi)進(jìn)入臨床的三抗CMG1A46，為什么值得3億美元的首付款？

       答案可能是基于CMG1A46定位于更新一代的TCE多抗，對于現有的TCE雙抗有著(zhù)潛在“降維打擊”的能力，這從其在幾年前在A(yíng)SH大會(huì )上公布的臨床前數據就可見(jiàn)一斑。

       據醫藥觀(guān)瀾報道的數據顯示，CMG1A46針對非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）臨床前數據具備幾個(gè)顯著(zhù)的特征：

       1）高親和力：CMG1A46與腫瘤細胞表面的CD19和CD20具有很高的親和力（即便是CD20痕量表達的DLBCL），同理這意味著(zhù)其對CD19、CD20表達的B細胞可能存在很強的耗竭能力；

       2）療效&安全性初探：相對傳統的CD3/CD20，CMG1A46在臨床前數據展出更強的腫瘤抑制活性；更值得注意的是，CMG1A46的劑量是傳統CD3/CD20雙抗的6倍，安全性風(fēng)險卻未有明顯增加；

       3）半衰期：據報道，高親和力的CD3雙抗往往會(huì )導致較短的血清半衰期，而CMG1A46在食蟹猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，1mpk給藥時(shí)CMG1A46在血清中的半衰期超過(guò)70小時(shí)。

（圖：諾華類(lèi)似的CD3/CD19/CD20三抗）

       另外，獲得默沙東青睞、以7億美元首付款授出全球權益的同潤生物CD3/CD19雙抗CN201同樣值得關(guān)注。

       CN201的發(fā)現基于藥明生物的WuXibody雙抗平臺，據介紹，該平臺特點(diǎn)在于幾乎可利用所有抗體序列構建雙抗，同時(shí)可靈活構建各種不同的價(jià)數的雙抗，并可降低管線(xiàn)的免疫原性風(fēng)險和延長(cháng)在人體內半衰期。

       更值得注意的是，CN201在A(yíng)SCO大會(huì )公布急性B淋巴細胞白血病一期臨床數據顯示：51位患者中有7位接受高劑量治療，其中有6位完全應答（CR）；安全性方面，所有患者中只有2位患者出現3級CRS，并未出現4級CRS事件。

       據上述早期中型樣本量臨床看，相信默沙東花大價(jià)錢(qián)收購CN201很大程度基于其療效和安全性的平衡，在具備強大的B細胞耗竭能力的同時(shí)保證長(cháng)期治療的安全性，這在大部分自免疾病中非常重要。

       國內外潛力新星

       目前，全球范圍內有超過(guò)20款TCE雙抗開(kāi)展了自免領(lǐng)域適應癥探索，靶點(diǎn)選擇集中在CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA，大部分處于臨床一期及臨床前的階段。

（圖源：禾開(kāi)生物）

       海外研發(fā)進(jìn)度靠前、以自免TCE多抗為核心管線(xiàn)的Biotech包括Cullinan Therapeutics、IGM Biosciences、Xencor等。

       IGM Biosciences以構建多個(gè)CD3雙抗的IgM平臺而嶄露頭角，2年前與賽諾菲達成3個(gè)腫瘤學(xué)靶點(diǎn)和3個(gè)免疫學(xué)靶點(diǎn)的管線(xiàn)合作，后調整方向專(zhuān)注在自免領(lǐng)域。目前，公司進(jìn)度最快的管線(xiàn)是CD20/CD3雙抗Imvotamab，在SLE、RA等適應癥上開(kāi)展一期臨床。

       盡管Imvotamab自免適應癥臨床數據尚未讀出，但早期基于近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的數據，imvotamab展現出良好的安全性（所有劑量組CRS發(fā)生率為15%），并在結合和殺死低CD20表達細胞方面顯示出優(yōu)越的效力。

       Cullinan Therapeutics同樣是海外市場(chǎng)備受關(guān)注的Biotech，其CD19/CD3雙抗CLN-978早前剛剛進(jìn)入臨床階段，成為首 個(gè)FDA批準自免適應癥IND的CD19 T細胞銜接器。CLN-978的設計具備一定的特點(diǎn)，其經(jīng)工程改造可實(shí)現與CD19的極高親和力結合（即便是CD19表達量極低的B細胞），另外其還含有一個(gè)與人血清白蛋白結合的單結構域抗體，以延長(cháng)血清半衰期。

       在CLN-978過(guò)去已有的一期DLBCL臨床中，3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次給藥后96小時(shí)內2名具有可檢測基線(xiàn)B細胞的患者外周B細胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥后出現了一級CRS事件。不難看出，CLN-978具備強勁的B細胞耗竭潛力，同時(shí)安全性未來(lái)需要在SLE臨床中進(jìn)一步觀(guān)察。

       神州細胞的SCTB35已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，其為國內首 款皮下注射CD20/CD3雙抗，首 個(gè)推進(jìn)適應癥為DLBCL，在今年9月國內獲批了B細胞介導的自身免疫性疾病臨床。

       其余國產(chǎn)TCE雙抗均處于較早階段，包括恒瑞醫藥、德琪醫藥、和鉑醫藥、億帆醫藥等均有布局。

       結語(yǔ)：以長(cháng)效自免單抗為核心管線(xiàn)的Biotech在海外的估值正在水漲船高，而TCE雙抗作為能夠更深度、更持續清除B細胞的新一代療法，在未來(lái)的自免治療格局上顯然有機會(huì )占有一席之地，而最終決定性的因素，便是看哪家MNC或者Biotech能夠做出一個(gè)類(lèi)達必妥的安全性、有效性兼顧的出色產(chǎn)品。