在萬(wàn)眾矚目的第七屆中國國際進(jìn)口博覽會(huì )（簡(jiǎn)稱(chēng)“進(jìn)博會(huì )”）上，全鏈條宮頸癌防控體系實(shí)景展絕 對是最吸引觀(guān)眾的展臺之一。

       宮頸癌作為目前唯一病因明確，可防可控的癌癥，是中國癌癥基金會(huì )重點(diǎn)關(guān)注的癌種。亞虹香港攜手羅氏診斷宮頸癌創(chuàng )新平臺、豪洛捷婦女健康診斷創(chuàng )新中心、德國凱杰智慧創(chuàng )新園等十余家合作伙伴，共同還原了宮頸癌從預防到篩查，再到治療的整個(gè)過(guò)程，并得到中國癌癥基金會(huì )的支持和指導。

       全鏈條宮頸癌防控體系中，亞虹醫藥帶來(lái)的無(wú)創(chuàng )治療宮頸癌前病變的創(chuàng )新產(chǎn)品APL-1702無(wú)疑是最耀眼的。其獨特的組合式創(chuàng )新理念，將吸收能力提升100倍的光敏劑、635納米波長(cháng)、7毫瓦低功率的LED紅光以及便攜式宮頸光動(dòng)力治療系統集于一身，形態(tài)如“小紅帽”，有望顛覆傳統宮頸癌前病變手術(shù)“一刀切”的治療格局。

圖：“小紅帽”產(chǎn)品圖片

       作為宮頸癌防治的“最后一道關(guān)口”，高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）是最 具臨床價(jià)值的一環(huán)，但同時(shí)又是臨床最欠缺的一環(huán)。在此之前，“一刀切”的手術(shù)治療是HSIL的首選方案，但這對于患者宮頸機能卻是有傷害的。“小紅帽”的出現，不僅給HSIL患者提供了新的選擇，更是重新定義了HSIL的治療邏輯。

       除了填補臨床未滿(mǎn)足需求外，“小紅帽”還是一款組合式創(chuàng )新產(chǎn)品，對于中國醫藥產(chǎn)業(yè)而言，“小紅帽”的成功亦有跨時(shí)代的里程碑意義。

       創(chuàng )新不應被“禁錮”

       2007年，喬布斯用iPhone重新定義了手機。

       在當年的蘋(píng)果發(fā)布會(huì )上，喬布斯向外界公布了三個(gè)新發(fā)布產(chǎn)品：一個(gè)附帶可觸摸屏幕的iPad、一個(gè)革命性的移動(dòng)電話(huà)、一個(gè)突破性的互聯(lián)網(wǎng)工具。僅從喬布斯的描述看，這三個(gè)產(chǎn)品并沒(méi)有太多革命性的東西，幾乎都是當時(shí)已經(jīng)成熟的產(chǎn)品。然而，喬布斯后面的話(huà)卻驚呆了眾人，因為這三個(gè)新產(chǎn)品并非三款獨立的產(chǎn)品，而是全部聚集在iPhone之上。

       追根溯源，iPhone并沒(méi)有本質(zhì)上的技術(shù)突破，只是將三個(gè)之前已經(jīng)成熟的產(chǎn)品組合成了全新的iPhone。那么iPhone算創(chuàng )新嗎？從用戶(hù)體驗角度看，它徹底改變了人們對手機的傳統認知，不僅應算作創(chuàng )新，更是跨時(shí)代的創(chuàng )新產(chǎn)品。這就是“組合式創(chuàng )新”的魔力。

       其實(shí)，“組合式創(chuàng )新”并非只適用于消費領(lǐng)域，在醫藥領(lǐng)域同樣不乏成功的案例。

       依靠核心元器件電荷耦合元件（CCD）的壟斷優(yōu)勢，日本軟鏡一度在全球建立起極為穩固的產(chǎn)業(yè)壁壘，三家日本企業(yè)奧林巴斯、富士膠卷、賓得醫療曾合計占全球93%以上的市場(chǎng)份額。

       然而，看似固若金湯的產(chǎn)業(yè)壁壘，卻被一家名叫Ambu的丹麥跨界企業(yè)輕松突破。Ambu并沒(méi)有與日本內窺鏡巨頭比拼技術(shù)，而是從臨床未滿(mǎn)足需求出發(fā)，通過(guò)將一次性窺鏡耗材與成像系統組合的方式，進(jìn)而制成了一款全新產(chǎn)品一次性?xún)雀Q鏡。自2009年正式切入內窺鏡賽道后，Ambu公司正式找到新的業(yè)績(jì)增量，實(shí)現營(yíng)收連續十四年的持續增長(cháng)。

       Ambu并非深耕內窺鏡賽道多年的成熟企業(yè)，而是一個(gè)徹徹底底的跨界玩家。在推出首 款一次性軟性支氣管鏡aScope之前，Ambu的主營(yíng)業(yè)務(wù)主要以復蘇急救和醫療培訓為主，可就是這樣一個(gè)門(mén)外漢卻硬生生從日本軟鏡巨頭口中搶到了市場(chǎng)，并成為產(chǎn)業(yè)中不可忽視的力量。

       這背后最核心的原因，就在于A(yíng)mbu公司對于臨床未滿(mǎn)足需求的準確洞悉。在當時(shí)，軟鏡是直接進(jìn)入人體自然管腔的醫療器械，很容易因清潔不徹底而出現感染問(wèn)題，即便是胃腸病學(xué)護士學(xué)會(huì )（SGNA）的指南已經(jīng)將軟鏡的后續清晰拆分成43步，但仍會(huì )出現感染的可能。

       2006年的時(shí)候，美國醫學(xué)教授Seoane-Vazquez進(jìn)行了一項追溯分析，其統計了1974—2004年間美國發(fā)生的所有軟鏡感染事件。調查結果顯示，共有10989名患者使用過(guò)被污染的檢查儀器，其中740人遭受了感染。僅2002年，美國約翰霍普金斯醫院就有 414 名患者暴露于被細菌污染的內窺鏡之下，造成32人感染，3名患者死亡的慘劇。

       被污染所感染的潛在危機下，無(wú)論成像多么清晰的內窺鏡都是難以讓患者放心的。對于當時(shí)的患者而言，軟鏡的產(chǎn)業(yè)“第一性”已經(jīng)悄然生變，一個(gè)完全杜絕感染風(fēng)險的內窺鏡是要明顯強于普通內窺鏡的。

       從這兩個(gè)案例足以看出，偉大的創(chuàng )新產(chǎn)品，并不以創(chuàng )新的格式進(jìn)行區分，而是必然誕生于需求中。能夠滿(mǎn)足臨床空白需求的產(chǎn)品，就是極具創(chuàng )造性的產(chǎn)品，創(chuàng )新不應被教條的定義。

       用結果說(shuō)話(huà)

       與前輩蘋(píng)果和Ambu公司類(lèi)似，亞虹醫藥的“小紅帽”也正是一款聚焦于實(shí)際未滿(mǎn)足需求的“組合式創(chuàng )新”產(chǎn)品。

       “小紅帽”共由三大顛覆式創(chuàng )新技術(shù)組合而成：專(zhuān)利脂溶性光敏劑（HAL）、突破性超低功率LED光源、首 創(chuàng )便攜式設計。它的基礎機制并不復雜，就是利用光敏劑、光、氧三者的相互作用，所產(chǎn)生的高選擇性光動(dòng)力反應，來(lái)靶向性地清除病變。

       人體中被HPV侵染的細胞增生和代謝異常旺盛，因此會(huì )吸收更多的光敏劑，而正常細胞則不會(huì )。在給予外源性光源后，異常細胞中的光敏劑會(huì )被激發(fā)從而產(chǎn)生大量能量，進(jìn)而傳遞給細胞內的分子氧，產(chǎn)生大量的單態(tài)氧和自由基，最終實(shí)現對異常細胞的殺傷。

圖：“小紅帽”機制原理

       這套基礎機制看似簡(jiǎn)單，但想要在臨床中達到效果卻并不容易，存在諸多難點(diǎn)。

       首先是細胞對于光敏劑的吸收問(wèn)題，由于傳統的光敏劑多為水溶性，是并不容易被細胞吸收的，自然也就無(wú)法起到治療的效果。“小紅帽”開(kāi)創(chuàng )性地使用了HAL，能夠順利穿透細胞膜，在病變細胞中的選擇吸收率提升近100倍。正是基于HAL的超強選擇性，“小紅帽”才能在確保療效的同時(shí)，大幅降低藥物濃度對人體的傷害。

       但僅有創(chuàng )新性的光敏劑是不夠的，因為宮頸對于溫度是非常敏感的，用普通光源照射會(huì )產(chǎn)生灼傷感，更有甚者會(huì )被燙傷，因此光源的選擇同樣十分重要。“小紅帽”采用的是635nm紅光LED光源，功率僅7毫瓦，工作溫度不超過(guò)42攝氏度，對于人體來(lái)說(shuō)極為溫柔舒適。

       此外，傳統HSIL治療方案耗時(shí)耗力，而“小紅帽”首 創(chuàng )了便攜式設計，醫生放置完成后，患者即可離開(kāi)。“小紅帽”顛覆性地將HSIL治療場(chǎng)景，不僅無(wú)需遭遇手術(shù)的“痛苦”，而且簡(jiǎn)單方便。

       依托于三大顛覆式創(chuàng )新技術(shù)組合，亞虹醫藥“小紅帽”APL-1702臨床數據喜人。今年9月，亞虹醫藥宣布APL-1702的國際多中心Ⅲ期臨床試驗結果入選第27屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì )（CSCO），并以壁報形式發(fā)布本研究關(guān)于6個(gè)月時(shí)病理轉歸率和HPV清除率的不同年齡亞組分析數據。

       數據顯示，基于不同年齡亞組在第6個(gè)月時(shí)病理轉歸率（即，組織病理學(xué)緩解率，定義為：組織病理學(xué)轉歸為CIN1或正常的受試者比例）的分析顯示，無(wú)論是“≥20歲且＜30歲人群”還是“≥30歲且＜40歲人群”，APL-1702組較安慰劑對照組的病理轉歸率均提高15%~20%，各年齡亞組均未出現宮頸癌變事件，提示APL-1702在20~40歲HSIL人群中具有明顯的療效潛力。

圖：不同年齡亞組在第6個(gè)月時(shí)病理轉歸率

       HPV清除率方面，APL-1702組和安慰劑對照組在“≥20歲且＜30歲人群”中，HPV總體清除率、HPV16+清除率和HPV16/18+清除率均有提升。本研究“＜20歲”和“≥40歲人群”比例較低，這一人群的結果穩健性需更大樣本量驗證?？傮w而言，APL-1702在促進(jìn)HSIL降為L(cháng)SIL（Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion）的同時(shí)，也展現出促使高危HPV病毒轉陰的能力。

圖：不同年齡亞組HPV清除率

       作為迄今全球首個(gè)在三期注冊臨床試驗中獲得陽(yáng)性結果的HSIL治療產(chǎn)品，“小紅帽”APL-1702的出現有望讓HSIL告別“一刀切”，進(jìn)入“真無(wú)創(chuàng )”。

       如果說(shuō)“小紅帽”在HSIL治療上的突破是一個(gè)寶藏的話(huà)，那么HAL就是找到寶藏的地圖，突破性超低功率LED光源則是挖掘寶藏的工具，而便攜式設計則是打開(kāi)寶藏的鑰匙。雖然HAL、冷光源、便攜設計并非亞虹首 創(chuàng )，但想要在臨床上達到如此這般效果，那么三大創(chuàng )新理念缺一不可。

       亞虹醫藥在“小紅帽”開(kāi)發(fā)過(guò)程中的難度，不在于原料本身，而在于如何從眾多潛在的素材中找到唯一的正確答案。“組合式創(chuàng )新”追求的并不是創(chuàng )新的過(guò)程，而是最終解決實(shí)際問(wèn)題的結果，時(shí)下爆火的雙抗藥物，其本質(zhì)不也是一種“組合式創(chuàng )新”嗎？

       到底什么才是創(chuàng )新？

       這些年來(lái)，中國醫藥產(chǎn)業(yè)實(shí)則陷入“創(chuàng )新”陷阱：太多人為了創(chuàng )新而創(chuàng )新。

       何為創(chuàng )新？這本就是一個(gè)無(wú)解之題，因為現在所有的創(chuàng )新藥都是人為規定的概念，只要是人的規定，就必然會(huì )存在漏洞。例如大名鼎鼎的“氘代”技術(shù)，其本質(zhì)就是將有機化合物分子中的氫換成其同位素氘，以此來(lái)規避專(zhuān)利壁壘。雖然“氘代”后的產(chǎn)品是一種新的分子，但其真的是創(chuàng )新嗎？

       任何帶有功利思想的創(chuàng )新，都不應算作是創(chuàng )新。真正的創(chuàng )新，一定是以臨床未滿(mǎn)足需求為出發(fā)點(diǎn)，能夠切實(shí)解決患者實(shí)際生活中的問(wèn)題。例如iPhone成功將多種功能匯聚于一部手機中，讓人們出門(mén)不再需要同時(shí)帶那么多其他電子產(chǎn)品；再比如Ambu改變了內窺鏡的使用頻次，就開(kāi)創(chuàng )性地解決了困擾行業(yè)許久的感染難題。

       太多人長(cháng)期陷于傳統思維中而不能自拔。任何一個(gè)產(chǎn)業(yè)，其發(fā)展邏輯都不是一成不變的，而是隨著(zhù)臨床需求的變化而不斷改變的。不變的只有一點(diǎn)，那就是好的產(chǎn)品一定都是從用戶(hù)需求出發(fā)的。

       在“小紅帽”之前，手術(shù)也是能夠治療HSIL的，但“一刀切”卻存在諸多隱憂(yōu)，如復發(fā)問(wèn)題、疼痛問(wèn)題、生育問(wèn)題等等。“小紅帽”的出現，給患者提供了更多的選擇空間，在手術(shù)之前，他們完全可以先用“小紅帽”試一試，從而避免了“一刀切”的簡(jiǎn)單暴力。

       手術(shù)治療固然能夠解決一定的臨床需求，但當行業(yè)已經(jīng)發(fā)展到一定程度后，患者最迫切的需求就不是簡(jiǎn)單的治療，而是如何更高效率、更低損耗的進(jìn)行治療。如果說(shuō)療效是醫療產(chǎn)品的“第一性”的話(huà)，當“第一性”已經(jīng)被足夠滿(mǎn)足，那么產(chǎn)業(yè)的第一性其實(shí)是悄然生變的，如內窺鏡轉變?yōu)橐幈芨腥镜陌踩?，HSIL轉變?yōu)楦影踩捅Ｊ氐闹委煼桨浮?/p>

       “小紅帽”堪稱(chēng)是一次經(jīng)典的“破壞式創(chuàng )新”，雖然與主流市場(chǎng)發(fā)展趨勢并不一致，但卻因為站在需求角度思考問(wèn)題，而往往會(huì )在行業(yè)中出現極強的“破壞力”。無(wú)論是對從業(yè)人員，還是對投資者，“小紅帽”實(shí)則都頗具啟示意義，那就是產(chǎn)業(yè)的變革往往發(fā)生在意料之外。與其拼命內卷，不如多去觀(guān)察，內卷只會(huì )摧毀價(jià)值，創(chuàng )新只會(huì )誕生于需求中。

       正所謂，不識廬山真面目，只緣身在此山中。很多時(shí)候，只有跳脫出思維定式，不去盲目?jì)染砀偁?，而是從?shí)際臨床需求出發(fā)思考問(wèn)題，或許就能得到完全不一樣的收獲。同樣的，創(chuàng )新也不應該是一個(gè)標簽，而是真正地填補臨床空白。伴隨著(zhù)“小紅帽”的成功，“組合式創(chuàng )新”或將成為填補臨床空白的新路徑，中國醫藥產(chǎn)業(yè)更有望進(jìn)入“組合式創(chuàng )新”的新時(shí)代。