2024年10月9日，谷歌旗下公司DeepMind的 Demis Hassabis、John Jumpe 因對蛋白質(zhì)結構的預測，與蛋白質(zhì)設計先驅 David Baker 分享了2024年諾貝爾化學(xué)獎。
2024年11月11日，DeepMind宣布，其最新版AI蛋白質(zhì)結構預測工具AlphaFold3正式開(kāi)源，現在，科學(xué)家們可以下載其底層代碼，并將其應用于非商業(yè)領(lǐng)域。
半年前，DeepMind團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文，描述了AlphaFold3，但并未隨論文公布其底層代碼和模型訓練權重，這一做法引起了科學(xué)家們的批評。
AI能夠準確預測蛋白質(zhì)結構真正廣為人知，始于2021年DeepMind推出的AlphaFold2，其能夠根據氨基酸序列來(lái)準確預測蛋白質(zhì)的三維結構。AlphaFold2的出現，引發(fā)了蛋白質(zhì)結構及其相互作用建模領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，為蛋白質(zhì)建模和設計應用提供了廣泛的可能。
2024年5月9日，Demis Hassabis、John Jumper 等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3 的研究論文，推出了AlphaFold2的全面升級版——AlphaFold3。
AlphaFold3是一個(gè)強大的結構預測統一框架，涵蓋了前所未有的廣度和精確度，能夠高準確性預測蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結構。這一最新模型能夠預測含有蛋白質(zhì)數據庫內幾乎所有分子類(lèi)型的復合物的結構，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預測翻譯后修飾和離子對這些分子系統的結構影響，從而幫助我們在原子水平上精確地觀(guān)察生物分子系統的結構。
這種用計算機解析蛋白質(zhì)與其他分子復雜相互作用的能力，有助于為疾病通路、基因組學(xué)、治療靶點(diǎn)、蛋白質(zhì)工程及合成生物學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)新見(jiàn)解。更重要的是，AlphaFold3為藥物研發(fā)開(kāi)辟了令人興奮的可能性，有望顛覆當前的藥物研發(fā)模式。
與AlphaFold2相比，AlphaFold3最大的進(jìn)步在于——不僅能預測單個(gè)蛋白質(zhì)的結構，還能預測蛋白質(zhì)與幾乎任何生命分子的相互作用。
AlphaFold3預測蛋白質(zhì)與DNA相互作用的結構
然而，DeepMind并沒(méi)有再像AlphaFold2那樣直接發(fā)布其底層代碼，而是通過(guò)一個(gè)網(wǎng)絡(luò )服務(wù)器提供對AlphaFold3的訪(fǎng)問(wèn)權限，這限制了科學(xué)家們使用AlphaFold3做出預測的數量和類(lèi)型，更重要的是，AlphaFold3的服務(wù)器阻止了科學(xué)家們使用AlphaFold3預測蛋白質(zhì)與潛在藥物的相互作用。
DeepMind希望AlphaFold3能夠幫助科學(xué)家們重新認識生物世界、重新思考藥物發(fā)現。而同時(shí)，DeepMind又成立了一家名為Isomorphic Labs的子公司，利用AlphaFold3在藥物開(kāi)發(fā)和設計方面的潛力來(lái)開(kāi)發(fā)治療人類(lèi)最致命疾病的新療法。
因此，DeepMind一開(kāi)始只提供AlphaFold3的訪(fǎng)問(wèn)權限，而不公布底層代碼和模型權重，是為了在促進(jìn)科學(xué)研究與保護自身的商業(yè)野心之間取得平衡。
這一做法招致了科學(xué)家們的批評，DeepMind迅速做出回應，表示將在半年內推出AlphaFold3的開(kāi)源版本。
現在，DeepMind決定公布AlphaFold3的底層代碼，任何人都可以下載AlphaFold3的代碼，意味著(zhù)科學(xué)家可以暢通無(wú)阻地使用AlphaFold3進(jìn)行各種預測。但目前只有學(xué)術(shù)機構（而非商業(yè)機構）的科學(xué)家才能根據要求獲得模型訓練權重（指在訓練過(guò)程中，模型通過(guò)學(xué)習數據集的特征而不斷調整的權重參數）。
DeepMind之所以決定開(kāi)源AlphaFold3，除了來(lái)自科學(xué)界的批評之聲，還可能源于競爭壓力。
在AlphaFold3發(fā)布以來(lái)的幾個(gè)月里，已經(jīng)有幾家公司根據原始論文中的偽代碼（Pseudocode）推出了受AlphaFold3啟發(fā)的開(kāi)源蛋白質(zhì)結構預測模型，其中包括來(lái)自中國的科技巨頭百度和字節跳動(dòng)，以及來(lái)自美國的初創(chuàng )公司Chai Discovery。這些預測模型都沒(méi)有被授權用于藥物發(fā)現等商業(yè)應用。
而一家名為Ligo Biosciences的公司則推出了一款無(wú)需限制的AlphaFold3版本，但其目前還不具備AlphaFold3的全部功能，例如無(wú)法建模除蛋白質(zhì)以外的藥物和分子。
此外，哥倫比亞大學(xué)的 Mohammed AlQuraishi 教授團隊則在開(kāi)發(fā)沒(méi)有各種限制的AlphaFold3版本，他表示，希望在今年年底推出一個(gè)完全開(kāi)源模型——OpenFold3。這將使制藥公司能夠使用專(zhuān)有數據（例如與不同藥物結合的蛋白質(zhì)結構）重新訓練他們自己的模型版本，從而有可能提高預測性能。
AlphaFold2的開(kāi)源，引發(fā)了科學(xué)家們大量創(chuàng )新。
例如，今年8月份，蛋白質(zhì)工程師 Alex Naka 利用他的筆記本電腦和大約80個(gè)基于云計算的AI處理器，設計了幾十種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)旨在靶向抑制腫瘤中發(fā)生突變的受體——EGFR（表皮生長(cháng)因子受體），他選出了其中最有前景的10種設計，參加了一項新發(fā)起的蛋白質(zhì)設計競賽，并登上了排行榜榜首。
今年10月份，維也納大學(xué)的研究人員在 Cell 期刊發(fā)表論文，利用DeepMind團隊推出了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)復合物的結構和相互作用預測模型AlphaFold-Multimer，做出了一項重磅發(fā)現——確定了在精子和卵子結合中發(fā)揮關(guān)鍵的“媒人”作用的三種蛋白質(zhì)——TMEM81、IZUMO1和SPACA6，沒(méi)有這三種蛋白質(zhì)，從魚(yú)類(lèi)到哺乳動(dòng)物的有性繁殖可能會(huì )陷入死胡同。
具體來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現，TMEM81是在魚(yú)類(lèi)和小鼠中必需的雄性生育因子，并發(fā)現它與IZUMO1和SPACA6相互作用。這三種蛋白組成的蛋白質(zhì)復合物在受精過(guò)程中，分別與哺乳動(dòng)物卵子上的JUNO蛋白或魚(yú)類(lèi)卵子上的Bouncer蛋白結合，從而連接精子和卵子膜。
2024年諾貝爾化學(xué)獎得主、AlphaFold團隊負責人 John Jumper 表示，期待AlphaFold3在開(kāi)源后，會(huì )同樣帶來(lái)驚喜。
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