在全世界范圍內，約2.96億人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），這會(huì )大大增加肝硬化和肝細胞癌的風(fēng)險，使其成為最嚴重的常見(jiàn)傳染病之一。
2016年，世界衛生組織（WHO）提出了消除病毒性肝炎的目標——到2030年將乙型肝炎的發(fā)病率降低95%，將死亡率降低65%。乙肝患者抗病毒治療的理想目標是實(shí)現功能性治愈，其特征是對乙肝病毒DNA的持續抑制以及血清乙肝表面抗原（HBsAg）的消失。但不幸的是，實(shí)現慢性乙肝感染的根治非常困難，即使經(jīng)過(guò)長(cháng)期治療，目前的抗病毒藥物對乙肝的治愈率也只有5%。
研究表明，功能障礙或耗竭的T細胞會(huì )限制對HBV清除的強度，恢復T細胞免疫功能被認為是實(shí)現功能性治愈的最有希望的策略。刺激T細胞共刺激分子OX40和阻斷PD-L1協(xié)同促進(jìn)HBV特異性CD4+T細胞的功能恢復，導致產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）和白細胞介素-21（IL-21），這些因子對于HBV的清除至關(guān)重要。此外，實(shí)現功能性治愈與HBV特異性CD4+T細胞的穩健應答有關(guān)。
因此，開(kāi)發(fā)精確有效的治療策略以恢復功能失調的T細胞免疫功能，對于實(shí)現HBV感染的功能性治愈至關(guān)重要。
2024年11月12日，山東大學(xué)齊魯醫學(xué)院馬春紅、李春陽(yáng)、梁曉紅等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Probiotics and their metabolite spermidine enhance IFN-γ+CD4+ T cell immunity to inhibit hepatitis B virus（益生菌及其代謝產(chǎn)物亞精胺增強IFN-γ+CD4+ T細胞免疫，抑制乙型肝炎病毒）的研究論文。
這項研究表明，益生菌組合長(cháng)雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌（BLE）及其代謝產(chǎn)物亞精胺通過(guò)自噬增強IFN-γ+CD4+T細胞免疫來(lái)促進(jìn)乙型肝炎病毒（HBV）的清除，幫助乙型肝炎患者加速血清乙肝表面抗原（HBsAg）的下降，突顯了益生菌和亞精胺聯(lián)合抗HBV藥物治療以促進(jìn)乙型肝炎患者功能性治愈的潛力。
肝臟是協(xié)調HBV介導免疫應答的獨特靶器官，并由腸道微生物來(lái)源的配體或代謝產(chǎn)物通過(guò)腸-肝軸協(xié)調。已有研究報道HBV感染時(shí)腸道微生物群會(huì )發(fā)生改變，腸道微生物群的建立決定了年齡相關(guān)HBV清除，其中T細胞應答發(fā)揮關(guān)鍵作用。還有研究顯示，糞菌移植（FMT）具有誘導HBeAg持續陽(yáng)性患者在長(cháng)期抗病毒治療后HBeAg表達下降的能力。
從機制上來(lái)說(shuō)，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物調節IL-22、IL-17A和IL-21的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腸道免疫穩態(tài)。然而，在進(jìn)行糞菌移植（FMT）時(shí)，其中可能攜帶的多重耐藥菌會(huì )帶來(lái)潛在風(fēng)險。
益生菌被廣泛用作食物補充劑，以協(xié)助治療許多健康或疾病狀況。目前，益生菌促進(jìn)HBV清除的分子和免疫機制尚不清楚，促進(jìn)HBV清除的關(guān)鍵和特異性微生物或其代謝物同樣尚未確定。
在這項最新研究中，研究團隊報道了在臨床實(shí)踐中廣泛使用的益生菌——長(cháng)雙歧桿菌（B.longum）、嗜酸乳桿菌（L. acidophilus）和糞腸球菌（E.faecalis）合稱(chēng)為BLE，在無(wú)特定病原體（SPF）小鼠和無(wú)菌（GF）小鼠中促進(jìn)HBV的清除。
具體來(lái)說(shuō)，這些益生菌通過(guò)增強腸道穩態(tài)和激發(fā)肝臟內IFN-γ+CD4+T細胞免疫應答，顯著(zhù)促進(jìn)HBsAg的下降和抑制HBV的復制。清除CD4+T細胞或阻斷IFN-γ，幾乎完全消除益生菌介導的HBV抑制作用。益生菌產(chǎn)生的亞精胺（SPD）在腸道中累積并轉運至肝臟，并在肝臟中表現出類(lèi)似的抗HBV作用。從在機制上來(lái)說(shuō)，亞精胺通過(guò)自噬增強IFN-γ+CD4+T細胞免疫。
值得注意的是，在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者中，補充這些益生菌顯示出加速血清HBsAg下降的初步趨勢。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，益生菌及其代謝產(chǎn)物亞精胺通過(guò)自噬增強IFN-γ+CD4+T細胞免疫來(lái)促進(jìn)HBV的清除，突顯了益生菌和亞精胺聯(lián)合抗HBV藥物治療以促進(jìn)乙型肝炎患者功能性治愈的潛力。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00593-7
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