2024年11月17日，Alnylam Pharmaceuticals在芝加哥舉行的 2024 年美國心臟協(xié)會(huì )科學(xué)會(huì )議上，口頭報告了旗下藥物nucresiran（ALN-TTRsc04）的最新研究數據。Nucresiran是公司開(kāi)發(fā)的第三代靶向TTR的RNAi 治療藥物，正開(kāi)發(fā)用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。
關(guān)于最新研究數據
本次披露的1期研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量試驗，旨在評估nucresiran對健康成年受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和藥效學(xué) (PD) 作用。該研究招募了 48 名健康成年受試者，按 3:1 的比例隨機分配接受單次遞增劑量的nucresiran或安慰劑，劑量分別為 5、25、100、300、600 或 900 mg。
研究的主要終點(diǎn)是安全性，次要終點(diǎn)包括血清轉甲狀腺素蛋白 (TTR)隨時(shí)間的變化，以及使用nucresiran后的血漿和尿液藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 特征。
結果顯示：
● 采用單劑量 300 mg或更高劑量的 nucresiran 可快速降低血清 TTR，且患者間差異較??；第 15 天平均降低幅度超過(guò)基線(xiàn)的 90%，并持續到至少第 180 天。
● 在這些劑量下，第 29 天平均 TTR 水平的峰值降低幅度超過(guò) 96% 。
● 在第 360 天血清TTR 水平仍然大幅降低；其中，單劑量300 mg后平均降低幅度超過(guò) 70%。
● 患者在所有測試劑量下均具有良好的耐受性；劑量間大多數不良事件都很輕微，且均未被認為與治療相關(guān)。未發(fā)現注射部位反應，也未發(fā)現包括肝臟相關(guān)的安全信號。
關(guān)于Nucresiran
Nucresiran是一種臨床在研的RNAi 療法，可快速抑制突變型和野生型TTR，從根本上解決ATTR。該藥物由Alnylam 專(zhuān)有IKARIA™平臺開(kāi)發(fā)，可能實(shí)現更深層次、更持久的 TTR 快速抑制，減少給藥頻次。上述數據支持nucresiran一年兩次或一年一次皮下給藥，公司計劃將于2025 年第一季度公開(kāi)該藥物的III期開(kāi)發(fā)計劃。
此前的臨床前研究中，IKARIA 平臺顯示出了長(cháng)效潛力和高特異性，或許可以實(shí)現每年給藥一次。
關(guān)于轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性
ATTR是一種累及多系統的致死性疾病，患者在遺傳、腫瘤或者感染等不同因素的作用下會(huì )產(chǎn)生由異常蛋白質(zhì)分子折疊形成的淀粉樣纖維，這些纖維可沉積至全身多個(gè)組織和器官，并最終導致其結構和功能損傷。心臟可為受累器官之一，表現為浸潤性心肌?。葱募≡龊瘢?、舒張功能明顯受限及傳導阻滯等，稱(chēng)為心臟淀粉樣變（CM）。有30余種異常蛋白質(zhì)會(huì )導致淀粉樣變，其中最常見(jiàn)的兩種為輕鏈型淀粉樣變性（AL）和轉甲狀腺素蛋白（TTR）。
TTR由肝臟合成，是在血中負責轉運視甲狀腺素和黃醇結合蛋白-維生素A復合物的蛋白，正常情況下為四聚體，當解離成單體并錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)并沉積于心肌間質(zhì)時(shí)，會(huì )導致心肌病變，即ATTR-CM。ATTR-CM患者生活質(zhì)量差、生存率低，野生型（wtATTR）患者的中位生存期為診斷后43~57個(gè)月，而由遺傳導致的突變型（hATTR或mATTR）患者的生存期則取決于突變基因，其中Val122Ile突變型患者的中位生存期僅為診斷后31個(gè)月。ATTR-CM患者死亡原因多為心原性因素，包括猝死和心衰。
由于A(yíng)TTR為罕見(jiàn)疾病，因此，醫師對此疾病的臨床認識不足、疾病的臨床表現缺乏特異性以及既往缺乏治療手段等因素，最終導致了此病導致誤診率高、診斷延遲、預后差。
目前，全球約有5萬(wàn)名hATTR患者，20-30萬(wàn)名wtATTR患者。
以ATTR-CM為例：根據一項法國的全國范圍流行病學(xué)數據，2011年至2017年間，法國ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100,000人每年增至2017年的3.6/100,000人每年?；颊叩男詣e比（男/女）從2011年的1.52上升至2019年的2.23，確診時(shí)的中位年齡為82.0歲。
據統計，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒(méi)有得到治療，約有75%的患者對目前的標準治療沒(méi)有應答或者僅有部分應答。因此，ATTR-CM治療領(lǐng)域存在巨大的未滿(mǎn)足臨床需求。
目前，有許多改善ATTR淀粉樣變性的策略正在開(kāi)發(fā)中，包括：1）TTR mRNA敲除和/或沉默；2）TTR穩定；3）TTR淀粉樣纖維斷裂和/或提取。
藥物類(lèi)型主要以靶向TTR RNAi/ASO，單抗、小分子藥物、基因編輯療法為主。
關(guān)于靶向TTR RNAi
據不完全統計，目前在研的靶向TTR RNAi藥物約5種。
以Alnylam領(lǐng)銜，公司曾用ALN-TTR01和ALN-TTRsc這兩個(gè)失敗候選藥物來(lái)鋪墊，目前已開(kāi)發(fā)出三代TTR RNAi藥物，即Onpattron (patisiran)、Amcuttra(vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。
Patisiran是一種包裹在脂質(zhì)納米顆粒中的siRNA，通過(guò)輸注直接遞送至肝臟，與編碼異常TTR的mRNA相結合，阻止TTR的產(chǎn)生。有研究顯示，patisiran治療能夠明顯改善hATTR多發(fā)性神經(jīng)病患者的神經(jīng)功能，該藥物已于2018年8月獲FDA批準。
Vutrisiran是一種皮下給藥的siRNA，是基于A(yíng)lnylam公司的增強穩定化學(xué)（ESC）-GalNAc偶聯(lián)遞送平臺設計而成的，與patisiran相比增加了效力和代謝穩定性，可以每3-6個(gè)月進(jìn)行皮下注射，該藥物于2022年6月獲FDA批準。
除此以外，國內公司圣諾醫藥（STP152G）和舶望制藥（TTR RNAi）亦在該領(lǐng)域進(jìn)行布局，研發(fā)均處于臨床前的在研階段。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、華創(chuàng )證券、招商證券、國金證券
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肖女士
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