MNC為了對沖重磅產(chǎn)品的銷(xiāo)售峰值可以有多拼？

       別人拼不拼不知道，但當今藥王的擁有者默沙東是拼了。K藥的核心專(zhuān)利將于2028年到期，為了延緩K藥的專(zhuān)利懸崖，默沙東先是All in了“IO+ADC”組合布局，花費大價(jià)錢(qián)引進(jìn)第一三共、科倫博泰ADC管線(xiàn)，近期又為了抵御PD-(L)1/VEGF雙抗的迭代，耗費不菲的資金拿下禮新醫藥PD-1/VEGF雙抗權益。

       如今，默沙東又為K藥開(kāi)辟了“新戰場(chǎng)”。11月19日，默沙東宣布皮下注射劑MK-3475A治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）關(guān)鍵性三期MK-3475A-D77的結果，與靜脈注射劑K藥相比，MK-3475A治療組達到藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)上的非劣性，并在未來(lái)公布更全面的數據與監管機構共享，預計該試驗將支持所有實(shí)體瘤的適應癥。

       “卷劑型”并不是只有K藥一家的策略，在K藥之前，羅氏的T藥（阿替利珠單抗）皮下注射劑型便獲得FDA批準。除此之外，BMS、恒瑞醫藥、百濟神州、君實(shí)生物等PD-(L)1玩家均有對此布局。而這也不是PD-(L)1獨有的現象，近日第一三共與韓國生物技術(shù)公司Alteogen合作，開(kāi)發(fā)Enhertu的皮下注射版本。

       那么，皮下注射劑型到底有何魅力之處？

       皮下注射的知識點(diǎn)

       皮下注射的優(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)，主要圍繞患者依從性和延長(cháng)產(chǎn)品專(zhuān)利期兩個(gè)方面：

       1）對比傳統靜脈注射劑型，皮下注射制劑作為一種即用型制劑，在注射時(shí)間、患者依從性等層面存在顯著(zhù)優(yōu)勢。比如靜脈輸注劑型一般需要的30-90分鐘，而PD-(L)1皮下注射制劑2-7分鐘內即可完成給藥，極大縮短了過(guò)往靜脈注射的給藥時(shí)間；

       2）開(kāi)發(fā)皮下注射劑型能夠有效延長(cháng)藥物專(zhuān)利，以羅氏CD20利妥昔單抗為例，該藥物在2018產(chǎn)品專(zhuān)利到期，2017年其開(kāi)發(fā)了利妥昔單抗和透明質(zhì)酸酶的組合物（利妥昔Hycela），新劑型只需要5-7分鐘完成皮下注射，而利妥昔Hycela專(zhuān)利保護期至少延長(cháng)至2030年；

       從靜脈注射到皮下注射，具體的難點(diǎn)是如何實(shí)施的呢？

       皮下注射制劑開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵難點(diǎn)是給藥體積限制所帶來(lái)的挑戰，由于要考慮注射速度、注射部位、個(gè)體患者特征（疼痛感覺(jué)敏感性）等多方面因素，通常皮下給藥最大注射量約為1-2 mL（以1.5ml以?xún)茸罴眩?，要想和靜脈注射制劑達到相同的給藥劑量就往往需要制備高濃度的蛋白制劑，而高濃度蛋白溶液則往往會(huì )帶來(lái)穩定性差、高粘度、蛋白溶解度、蛋白降解和聚集等問(wèn)題。

       目前主流的皮下制劑所用到的一種物質(zhì)——透明質(zhì)酸酶，治療性抗體與透明質(zhì)酸酶的復方制劑能夠在幾分鐘內給予大體積、高劑量的生物制劑來(lái)解決難以開(kāi)發(fā)成高濃度制劑的難題。

（圖源：上海艾偉拓醫藥）

       透明質(zhì)酸酶，不僅可以顯著(zhù)增加皮下給藥的最大注射量，同時(shí)可以采用局部注射的方式對透明質(zhì)酸進(jìn)行水解，從而降低細胞間質(zhì)粘性，實(shí)現順利給藥。透明質(zhì)酸存在于人體皮下間隙，作為液體流動(dòng)的一個(gè)屏障，透明質(zhì)酸酶可通過(guò)在注射部位局部暫時(shí)清除該屏障，藥物可進(jìn)入皮下間隙并分散，24小時(shí)之內透明質(zhì)酸即可在皮膚下恢復。

       目前，已經(jīng)有多款含透明質(zhì)酸酶的生物制劑獲得上市批準，其中不乏有因皮下注射劑型的上市而加速產(chǎn)品放量的品種。

（圖源：Biologics CMC）

       皮下注射“賣(mài)水人”Halozyme

       起源于圣地亞哥的Halozyme公司，其旗下的ENHANZE技術(shù)平臺被投資者、媒體稱(chēng)之為“專(zhuān)利提款機”。

       早在1940年開(kāi)始，動(dòng)物源PH20透明質(zhì)酸酶已被用于增加其他注射藥物或液體的吸收和分散。Halozyme公司的ENHANZE技術(shù)平臺核心是一種專(zhuān)有的重組人透明質(zhì)酸酶（rHuPH20），rHuPH20是通過(guò)基因重組技術(shù)人工合成的人源性透明質(zhì)酸酶，解決了過(guò)往動(dòng)物源性透明質(zhì)酸酶制劑導致人過(guò)敏反應的問(wèn)題。

       在rHuPH20成為“專(zhuān)利提款機”之前，Halozyme公司也曾遭遇過(guò)大的挫折，其將聚乙二醇化的rHuPH20（PEGPH20）的適應癥布局擴展到了胰腺癌，其設計邏輯是將PEGPH20作用于腫瘤微環(huán)境，用于破壞致密腫瘤組織中的透明質(zhì)酸，使化療藥物更容易進(jìn)入。2019年，Halozyme宣布PEGPH20在一項針對胰腺癌的3期HALO-301試驗中未能達到主要終點(diǎn)，PEGPH20聯(lián)合吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇治療組相比單獨使用吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇對照組mOS未見(jiàn)明顯改善。

       經(jīng)歷挫折重整后，Halozyme公司快速調整戰略，利用專(zhuān)有的ENHANZE技術(shù)平臺優(yōu)勢賦能合作伙伴，在收取授權費用的同時(shí)，以在合作開(kāi)發(fā)管線(xiàn)達到里程碑或上市后收取源源不斷的分成費用。

       公司收入角度來(lái)看，Halozyme從2014年開(kāi)始產(chǎn)生特許權使用費收入，2021年以前一直徘徊在1億美元以?xún)?，?021-2023年公司此項收入為2.04億美元、3.6億美元和4.48億美元，呈現逐年穩步上升的態(tài)勢。

       從下表也可以看出，與Halozyme合作并成功推動(dòng)產(chǎn)品上市的有多家巨頭，包括羅氏、強生、武田、Teva等，合作的產(chǎn)品包括前面提到的T藥皮下注射版、達雷妥尤單抗皮下注射版、利妥昔單抗皮下注射版等等。

       Halozyme能夠取得如此迅猛的業(yè)績(jì)成長(cháng)，很大程度是與“強生大哥”達雷妥尤單抗的相互成就，2019-2023年其銷(xiāo)售分別為29.98億美元、41.9億美元、60.23億美元、79.77億美元和97.44億美元（達雷妥尤單抗皮下注射劑型2020年上市）。

       據Halozyme和強生的口徑，達雷妥尤單抗取得迅猛增長(cháng)，皮下注射劑型（DARZALEX FASPRO）的上市功不可沒(méi)，其在上市后迅速被市場(chǎng)接受，市場(chǎng)份額不斷攀升。據強生在2022年中的一場(chǎng)電話(huà)會(huì )上表示，在美國、歐洲市場(chǎng)，達雷妥尤靜脈注射到皮下注射的轉換率分別達到了85%、80%。

       盡管達雷妥尤單抗的專(zhuān)利在2026年到期，Halozyme合作管線(xiàn)中仍有重磅炸彈潛力產(chǎn)品，如Argenx的艾加莫德，有望對沖收入下降的風(fēng)向。

       潛力藥物通過(guò)皮下注射取得優(yōu)勢

       展望未來(lái)，可以預見(jiàn)不少重磅藥物可能通過(guò)率先開(kāi)發(fā)皮下注射劑型取得市場(chǎng)優(yōu)勢。

       海外潛在重磅炸彈中，最典型的案例莫過(guò)于強生的埃萬(wàn)妥單抗，近日公布的PALOMA-3試驗結果顯示（418位接受奧希替尼和鉑類(lèi)化療治療后或期間出現進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者），接受皮下和靜脈組的ORR分別為30%和33%，中位PFS分別為6.1和4.3個(gè)月。同時(shí)皮下組與靜脈組相比，OS更長(cháng)，較少患者出現輸注相關(guān)反應（13% vs 66%）和靜脈血栓栓塞（9% vs 14%）。

       皮下注射版埃萬(wàn)妥單抗不僅在劑型上對靜脈版埃萬(wàn)妥單抗取得優(yōu)勢，PALOMA-3數據表明皮下注射版埃萬(wàn)妥單抗同樣具備療效和安全性上的優(yōu)勢，這為其日后沖擊NSCLC一線(xiàn)治療增添了籌碼。

       回溯國內，康寧杰瑞/思路迪2021年11月上市的恩沃利單抗也是一個(gè)典型的案例，該藥物是全球首 款皮下注射PD-L1單抗，其具備常溫下穩定、注射部位限制少、皮下注射給藥便捷等優(yōu)勢。2022-2023年恩沃利單抗銷(xiāo)售為5.67億元、6.349億元，作為國產(chǎn)第6款PD-(L)1藥物，能夠在內卷的環(huán)境下第一年取得如此商業(yè)化成績(jì)，除了其獲批的適應癥微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）不限瘤種的特殊性外，皮下注射劑型的優(yōu)勢功不可沒(méi)。

       國內不乏有大膽嘗試的Biotech，一旦做出來(lái)便能取得“王炸”效果。

       比如來(lái)凱醫藥，其率先在自主研發(fā)的LAE102的一期臨床設計中加入皮下注射的給藥方式，一方面其作為“減脂增肌”藥物方便與GLP-1聯(lián)用，另一方面也能夠對比其與靜脈注射的優(yōu)劣，而全球ActRIIA這類(lèi)靶點(diǎn)藥物給藥采用皮下注射，來(lái)凱醫藥還是第一家，若能夠取得良好結果，那么很可能是差異化的同類(lèi)首 創(chuàng )。

       另一個(gè)案例是康寧杰瑞，其率先試驗HER2雙抗ADC與PD-L1抑制劑組成的高濃度皮下注射復方制劑JSKN033，其首次人體臨床數據入選了2024 SITC，是IO+ADC首次皮下注射的全新嘗試。該數據顯示：10例療效可評估患者中，3例患者出現部分緩解，5例患者疾病穩定，疾病控制率（DCR）達80%；安全性方面，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是1級注射部位反應，同時(shí)未觀(guān)察到劑量限制性毒性。

       結語(yǔ)：K藥皮下注射劑型的成功，給一眾Biotech甚至MNC打開(kāi)了全新的思路，一個(gè)小小的劑型改變，其帶來(lái)的差異化優(yōu)勢有時(shí)候無(wú)可估量。日后，Biotech們在抗體藥物開(kāi)發(fā)層面大概率會(huì )更加重視皮下劑型，從而潛移默化實(shí)現腫瘤、自免藥物的給藥方式的變革。