顛覆，通常源于對現狀的不滿(mǎn)和對改變的渴望。

       據相關(guān)文獻統計，目前已發(fā)現與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)約有3000種，但其中約25%不適合作為藥物靶點(diǎn)，約62%因為缺乏所謂的可成藥深溝和活性口袋來(lái)占據小分子，被稱(chēng)為“不可成藥”靶點(diǎn)，只有約13%約400種靶點(diǎn)蛋白被定性為可研發(fā)出藥物的有效靶點(diǎn)。

       從以上數據中不難發(fā)現，在與疾病斗爭的事業(yè)上，人類(lèi)僅完成冰山一角，依然存在大量的未滿(mǎn)足需求，而且這些需求是無(wú)法利用已證實(shí)的技術(shù)去實(shí)現的。

       為了進(jìn)一步完成戰勝疾病的夙愿，耶魯大學(xué)教授Craig Crews等人在2001年提出了一種蛋白降解靶向聯(lián)合體的概念，隸屬于蛋白降解劑，并在論文中首次以“PROTAC”命名。為了驗證這一概念，他們合成了一種名為PROTAC-1的嵌合化合物，這也是首個(gè)PROTAC分子。

       不同于傳統小分子抑制劑所采用“占位驅動(dòng)”的作用原理，PROTAC平臺采用的則是“事件驅動(dòng)”原理，可直接誘導目標蛋白降解，之后降解劑可不斷循環(huán)利用，而無(wú)需與某個(gè)目標蛋白保持長(cháng)時(shí)間的結合。

       透過(guò)現象看本質(zhì)，PROTAC是一種完全有別于傳統小分子的成藥機制平臺，蛋白降解劑理論上可作用的蛋白范圍更廣，并且由于機制不同，降解劑具備成為臨床上抑制劑耐藥患者可選治療方案的條件，有望讓大量的“不可成藥”靶點(diǎn)成藥。

       寶藏尚缺一把鑰匙

       PROTAC平臺具備無(wú)窮潛力，但卻始終欠缺一把鑰匙去打開(kāi)寶藏的大門(mén)。

       PROTAC是一種創(chuàng )新的小分子藥物形式，由三部分組成:靶點(diǎn)蛋白配體，E3連接酶配體，以及中間通過(guò)合適的連接體（linker）連接。PROTAC將具有蛋白降解作用的泛素E3連接酶募集至靶蛋白表面，利用人體自身的天然蛋白處理系統(泛素-蛋白酶體系統)選擇性、有效地降解和清除致病蛋白。

圖：PROTAC工作原理，來(lái)源：海創(chuàng )藥業(yè)招股書(shū)

       相較于傳統的小分子藥物，PROTAC不需要對配體的高親和力和持久的占據，即使是低親和力的配體也可以誘導靶蛋白的有效降解。對于這些不可成藥靶點(diǎn)，PROTAC可以在不存在活性口袋的情況下與靶蛋白結合，從而導致蛋白酶體介導的降解，并完全抑制靶蛋白的生物學(xué)功能。這一機制使得PROTAC更容易開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單有效和選擇性高的配體，作用于一些傳統意義上的不可成藥的靶點(diǎn)。

       同時(shí)，在機制上，PROTAC分子通過(guò)直接降解靶蛋白，完全消除其功能，而不是抑制靶蛋白的功能活性，解決了傳統小分子抑制劑中常見(jiàn)的因靶蛋白的代償性增加或突變產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。

       除此以外，PROTAC藥物還具有高選擇性、高活性的優(yōu)勢。由于PROTAC分子降解蛋白后能被循環(huán)利用，藥物作用效率高，催化活性大大提高，通常小分子抑制劑抑制活性IC50在nmol級，而PROTAC分子DC50能達到單位數的nmol級甚至pmol級。因此，PROTAC藥物只需很低的劑量就可以有更好、更長(cháng)久的藥效。

       PROTAC技術(shù)的出現，被認為是生物醫藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)，開(kāi)辟了一個(gè)全新的小分子藥物領(lǐng)域。但經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，PROTAC技術(shù)整體還處于早期探索階段，2001年概念被提出后，直到2019年才有首個(gè)PORTAC分子進(jìn)入臨床實(shí)驗階段，目前全球還沒(méi)有PROTAC藥物上市。

       由于較差的水溶性和較低的細胞滲透性，導致PROTAC分子的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)性質(zhì)較差，進(jìn)而限制了PROTAC分子在臨床中的應用。

       從靶點(diǎn)方面來(lái)看，當前臨床試驗中的PROTAC藥物針對的靶點(diǎn)都已經(jīng)過(guò)驗證，最常見(jiàn)是AR，其次為BRD4、EGFR。但其實(shí)PROTAC真正的潛力在于開(kāi)發(fā)“可不成藥”的靶點(diǎn)，如那些偏離正常狀態(tài)的蛋白、進(jìn)化出耐藥突變的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及現有手段無(wú)法靶向的蛋白等，目前PROTAC分子還未在這些領(lǐng)域取得技術(shù)突破。

       2020年起，PROTAC藥物邁入快速發(fā)展時(shí)期。隨著(zhù)羅氏、輝瑞、拜耳、默沙東、GSK、諾華、阿斯利康等一眾MNC的入局，PROTAC技術(shù)的潛力逐漸被業(yè)界認可，成為繼PD-1、ADC、CAR-T之后，又一重量級藥物研發(fā)平臺。

       大家都在急忙尋找那個(gè)能夠打開(kāi)寶藏的鑰匙。

       又一次邊緣革命

       在革命性的技術(shù)面前，資本很多時(shí)候表現得比藥企更積極。

       2018年以來(lái)，全球PROTAC投融資熱度逐漸升溫，據不完全統計，全球PROTAC融資總額超過(guò)70億美元。國內的高瓴資本、紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承、凱泰資本等均參與了PROTAC技術(shù)相關(guān)公司的融資。

       在資本的加持下，國外PROTAC初創(chuàng )公司不斷涌現，例如Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics和Vividion Therapeutics等，這類(lèi)公司大多是由PROTAC領(lǐng)域的研究先驅創(chuàng )辦，或脫胎于投資機構孵化器，或大學(xué)衍生企業(yè)。

       一眾PROTAC初創(chuàng )企業(yè)中，Arvinas當屬領(lǐng)頭羊。Arvinas由Crews在2013年創(chuàng )立，是最早布局PROTAC的公司之一。2018年在美國納斯達克上市后，在尚無(wú)產(chǎn)品上市的情況下，市值一度超過(guò)200億元。目前Arvinas共有三款產(chǎn)品在臨床上，包括臨床III期的ARV-471、臨床II期的ARV-110和ARV-766。

圖：全球PROTAC主要管線(xiàn)進(jìn)度一覽，來(lái)源：德邦證券

       除Arvinas公司外，Kymera是另一家被市場(chǎng)認可的PROTAC公司，成立于2016年，是繼Arvinas之后第二家上市的PROTAC企業(yè)。Kymera分別于2017、2018和2020年完成3000萬(wàn)美元、6500 萬(wàn)美元、1.02億美元的A、B、C輪融資，并于2020年8月在納斯達克上市，總融資約1.998億美元。目前Kymera管線(xiàn)主攻癌癥和自身免疫性疾病，其中三條管線(xiàn)進(jìn)入臨床。

       這些PROTAC初創(chuàng )公司們憑借獨有的PROTAC技術(shù)平臺在資本的幫助下開(kāi)啟新一代小分子藥物研發(fā)的熱潮。與此同時(shí)，制藥巨頭們也加快了對PROTAC領(lǐng)域的布局，一方面頻繁與小型Biotech合作，另一方面通過(guò)招攬高端人才成立蛋白降解部門(mén)，拓寬自主研發(fā)管線(xiàn)。

       羅氏是MNC中最熱衷PROTAC技術(shù)的公司之一，早在2015年旗下的基因泰克就與Arvinas達成合作，利用Arvinas的PROTAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)新的治療藥物。目前羅氏共達成了5筆PROTAC相關(guān)交易，與Arvinas、C4 Therapeutics均有合作。

       輝瑞同樣選擇與Arvinas合作。2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞達成了一項價(jià)值高達24億美元的戰略合作，共同推進(jìn)ARV-471的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。根據協(xié)議條款，Arvinas獲得了6.5億美元的預付款和高達14億美元的里程碑付款，同時(shí)輝瑞對Arvinas進(jìn)行了3.5億美元的股權投資。

       諾華還是選擇與Arvinas合作。在今年4月中旬以1.5億美元的預付款、潛在高達10.1億美元的額外付款取得Arvinas第二代PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的雄激素受體（AR）降解劑ARV-766的全球權益，同時(shí)還獲得其臨床前AR-V7項目的資產(chǎn)購買(mǎi)協(xié)議，正式進(jìn)軍PROTAC領(lǐng)域。

       除此以外，幾乎大部分MNC都涉足了PROTAC領(lǐng)域，包括拜耳于2021年以20億美金收購Vividion，從而獲得其獨有的蛋白降解技術(shù)；BMS與Evotec在2018年達成初步合作后，2022年再次豪擲50億美元，進(jìn)一步布局蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域；2023年，默沙東以潛在25億美元付款與C4 Therapeutics簽署獨家許可和合作協(xié)議，以開(kāi)發(fā)抗體偶聯(lián)蛋白降解藥物……

       目前，PROTAC已成為各大MNC下一階段的必爭之地，不過(guò)技術(shù)核心依然掌握在A(yíng)rvinas這類(lèi)的初創(chuàng )企業(yè)手中。PROTAC正上演著(zhù)邊緣革命的故事。

       一次“潛在”超車(chē)機會(huì )

       PROTAC在國外如火如荼之際，國內藥企的布局也在跟進(jìn)。

       由于PROTAC仍是驗證中的機制，領(lǐng)頭羊Arvinas成立也僅11年，首 款PROTAC藥物進(jìn)入臨床僅5年，相較于抑制劑、抗體、細胞療法等領(lǐng)域，國內與國外在PROTAC領(lǐng)域的差距相對較小。

       同時(shí)，在政策層面，《“十四五”醫藥工業(yè)發(fā)展規劃》將包括PROTAC技術(shù)在內的前沿核心技術(shù)和藥物納入其中。在產(chǎn)業(yè)政策的引領(lǐng)下，國內目前專(zhuān)注于PROTAC藥物開(kāi)發(fā)的初創(chuàng )公司超過(guò)30家，各頭部創(chuàng )新藥企紛紛布局PROTAC技術(shù)平臺。

       據不完全統計，目前全球進(jìn)入臨床試驗階段PROTAC藥物約有34個(gè)，其中國產(chǎn)PROTAC就占了16個(gè)。

圖：國內PROTAC臨床管線(xiàn)一覽，來(lái)源：德邦證券

       百濟神州是國內重注PROTAC的創(chuàng )新藥企代表。BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，是百濟神州首個(gè)基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)且進(jìn)入臨床階段的產(chǎn)品。臨床前數據顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問(wèn)題。目前，BGB-16673已啟動(dòng)治療復發(fā)、難治MCL、CLL的II期臨床研究，研發(fā)進(jìn)度處于領(lǐng)先地位。

       恒瑞醫藥在PROTAC領(lǐng)域，采取fast-follow策略，自主建立了檢測PROTAC三元復合物和細胞內蛋白降解的技術(shù)平臺，目前已有三款處于臨床階段的藥物。其中HRS-5041（AR PROTAC)、HRS-3738(CRBN）分別適用于轉移去勢抵抗前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤，處在I期臨床，HRS-1358（ER PROTAC）適用于乳腺癌已處于II臨床階段。

       開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029是全球首個(gè)進(jìn)入II期臨床階段的外用PROTAC化合物。2024年4月21日，其外用治療男性雄激素性脫發(fā)（脫發(fā)或AGA）的中國II期臨床試驗達到主要研究終點(diǎn)。

       海思科在國內布局PROTAC技術(shù)平臺已超過(guò)五年，現有三款在研的處于臨床I期PROTAC藥物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC）。

       海創(chuàng )藥業(yè)是國內另一家較早進(jìn)行PROTAC技術(shù)研發(fā)的企業(yè)，其HP518與Arvinas的ARV-110類(lèi)似，靶向難以成藥的AR剪切突變體以治療耐藥性前列腺癌，也是中國首 款進(jìn)入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物。

       2020年12月，亞盛醫藥與密西根大學(xué)達成協(xié)議，將獲得一項基于 PROTAC 技術(shù)開(kāi)發(fā)的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。該臨床候選物已進(jìn)入IND申報試驗階段， PROTAC也是亞盛醫藥未來(lái)重點(diǎn)布局的技術(shù)平臺之一。

       除了創(chuàng )新藥企，藥明康德、康龍化成、美迪西等CRO公司也在加大PRAOTC技術(shù)的布局。其中藥明康德早在2014年就布局了PROTAC藥物發(fā)現和測試平臺，通過(guò)這一技術(shù)平臺為全球眾多的Biotech賦能。自2021年起，藥明康德在靶向蛋白降解領(lǐng)域的全球市場(chǎng)滲透率高達66%。

       綜合目前在研的PROTAC管線(xiàn)，無(wú)論是管線(xiàn)數量、質(zhì)量、臨床進(jìn)度、還是技術(shù)實(shí)力，國內企業(yè)在PROTAC領(lǐng)域都有與國外企業(yè)一較高下的實(shí)力。

       中國汽車(chē)產(chǎn)業(yè)，落后了歐洲100年，但正是新能源汽車(chē)的契機，讓中國新能源汽車(chē)實(shí)現換道超車(chē)。與之類(lèi)似，PROTAC技術(shù)也是藥物底層研發(fā)邏輯的迭代，雖然中國藥企仍落后于海外，但我們已經(jīng)能夠看到類(lèi)似的機會(huì )可能。

       當然，我們也要清醒地認識到，對PROTAC藥物的開(kāi)發(fā)才剛剛開(kāi)始，還面臨著(zhù)諸多問(wèn)題和挑戰。例如脫靶毒性、細胞通透性、分子穩定性、以及是否存在新的耐藥性等都是PROTAC研發(fā)所必須面臨問(wèn)題。但創(chuàng )新藥研發(fā)就是要去解決問(wèn)題、探索未知，相信隨著(zhù)進(jìn)一步的研究和開(kāi)發(fā)，PROTAC將為人類(lèi)帶來(lái)更多的福祉。