美國生物醫藥圈的華人突然特別搶手。

       一位在美國藥廠(chǎng)工作的華人最近接到很多基金的電話(huà)，電話(huà)那邊的說(shuō)法如出一轍“看你有中國背景，愿不愿意來(lái)做NewCo，幫我們去中國找資產(chǎn)？”

       從中國引進(jìn)管線(xiàn)成為一種時(shí)髦，特別是年底。藥廠(chǎng)每年都有M&A的KPI，而且項目拖到來(lái)年還要重新申請預算，所以年底是BD高峰期。

       硬幣的另一面，中國biotech和美國biotech殊途同歸——走向to MNC的單行道。創(chuàng )新藥的商業(yè)化邏輯只有在美國玩得轉，所有創(chuàng )新藥都要由美國人的醫保來(lái)買(mǎi)單。

       預見(jiàn)這一局面的biotech和投資人是少數。

       “多年前的投資邏輯是，對標美國頭部公司上市的美元估值，認為同類(lèi)型biotech在港股也可以有一樣的估值，甚至因為國內競爭者少，應該給更高的估值。我從來(lái)不是這么看的，”投資人彭巍說(shuō)。彭巍是哈佛醫學(xué)院免疫學(xué)博士、哈佛公共衛生學(xué)院博士后，在諾維信Novozymes和百濟神州從事合成生物學(xué)、生物醫藥研發(fā)和戰略規劃多年，曾在弘暉基金任董事總經(jīng)理。在她的投資思路里，一開(kāi)始就格外看重一個(gè)企業(yè)“BD”的可能性。

       “在以往案例中，每個(gè)投資的藥企都需要有保底機制，萬(wàn)一上不了市，管線(xiàn)起碼有BD的可能性。要么團隊研發(fā)能力強大，立項針對大藥企需要，且有先發(fā)優(yōu)勢；要么研發(fā)屬于第二梯隊，但團隊能做出差異化，且有BD人脈；如果技術(shù)難度大、風(fēng)險高，需要領(lǐng)投機構資質(zhì)好、CEO綜合能力強、現金充足，有資源趁風(fēng)口上市，或借助平臺收購、反向并購等途徑退出。”

       如今國內IPO越來(lái)越難，商業(yè)化挑戰越來(lái)越大，臨床門(mén)檻越來(lái)越高，成為biopharma的夢(mèng)碎成一片一片，正是BD“保底機制”發(fā)揮作用的時(shí)候。biotech也深知這一點(diǎn)，不再矜持，放棄稱(chēng)為pharma的夢(mèng)想，能賣(mài)就賣(mài)。

       但值得探討的是，一個(gè)BD是否能做成？是不是以合適的價(jià)格做成？背后的一些隱秘邏輯又是什么？

       理想的情況下，biotech被收購，從而實(shí)現創(chuàng )始人和投資人退出，創(chuàng )始人可以做新的公司，投資人有大把的現金來(lái)做下一只基金，共同支持行業(yè)發(fā)展的良性循環(huán)。

       但想達成理想狀態(tài)，biotech和投資人都要面臨洗牌。約印醫療基金擔任合伙人張亮表示，現在每家投資機構都在打造新的投資邏輯，跟不上新的市場(chǎng)需求就會(huì )被淘汰。原來(lái)不被待見(jiàn)的小而美的biotech將越來(lái)越受歡迎。

       以及被批發(fā)授權出去的管線(xiàn)是否會(huì )有下文，NewCo的運作，都決定了這場(chǎng)游戲能玩多久。

       BD爆發(fā)的真相

       作為管線(xiàn)臨床二期、三期的“sponsor”，MNC一直是最穩定和大方的買(mǎi)家。

       MNC在美國醫院內部有強大的銷(xiāo)售和市場(chǎng)推廣網(wǎng)絡(luò )，為了保持渠道優(yōu)勢，需要持續不斷的同適應癥新藥。在專(zhuān)利懸崖面前，完成比完美更重要，MNC不一定執著(zhù)于best in class或者first in class。

       以TL1A為例，2023年，羅氏買(mǎi)下輝瑞策略性出售給Roivant的TL1A抗體，賽諾菲和默沙東也引入TL1A抗體管線(xiàn)。姍姍來(lái)遲的艾伯維今年才以1.5億美元首付款引進(jìn)明濟生物的長(cháng)效TL1A抗體。“我們覺(jué)得好像很貴，但能賣(mài)自免藥物的大廠(chǎng)覺(jué)得挺便宜的。”彭巍談到同樣的價(jià)格，在不同主體眼中的價(jià)值。

       除了MNC，小型美國biotech也在搶購中國管線(xiàn)。前幾年， 新技術(shù)平臺爆發(fā)的時(shí)候，處于臨床前階段的美國biotech都能在納斯達克以高估值上市。美國科研成果轉化的高效性和資本市場(chǎng)對創(chuàng )新的支持達到一個(gè)巔峰，以一篇論文為理論基礎創(chuàng )建一家biotech的故事比比皆是。博士畢業(yè)就搖身一變成了導師公司的VP，用投資人的錢(qián)繼續做科研，從做實(shí)驗到半夜變成5點(diǎn)下班，搞科研的同時(shí)解決了就業(yè)問(wèn)題。這種explorative biotech，吸引了大量的優(yōu)秀博士人才，一定程度上造成了美國高校的“博士后荒”。

       “幾年過(guò)去，投資人發(fā)現，做藥沒(méi)有捷徑，超過(guò)70%的研究人員在嘗試重復論文科學(xué)家的實(shí)驗時(shí)都失敗了。管線(xiàn)沒(méi)有進(jìn)展的biotech們，成為現金流充足的空殼公司。被多個(gè)殼子套住的投資機構，迫切希望找一個(gè)理由做高公司估值然后退出。為此，他們需要把一個(gè)同適應癥的資產(chǎn)補進(jìn)來(lái)，甚至無(wú)論什么管線(xiàn)都可以。”彭巍說(shuō)。

       同時(shí)期，中國biotech融不到錢(qián)了，外資LP不投生物醫藥基金，基金為數不多的資金都用來(lái)給之前的投資標的加倉，在數十家中選出幾家。

       在增量市場(chǎng)IPO是退出渠道的首選，但是在存量市場(chǎng)，并購重組就成了比較好的退出渠道。

       中國藥企沒(méi)錢(qián)，海外殼公司沒(méi)資產(chǎn)，雙方一拍即合，促成了許多海外藥企授權交易。

       投資機構也沒(méi)閑著(zhù)。美國的納斯達克行業(yè)指數是一個(gè)行業(yè)重要的風(fēng)向標。今年年初，納斯達克生物技術(shù)指數 （XBI）上升后，美國的LP加大投資力度，然而好的資產(chǎn)畢竟是少數，基金苦惱的問(wèn)題變成“怎么找到能成藥的管線(xiàn)花掉這筆錢(qián)”。

       性?xún)r(jià)比高的中國資產(chǎn)是首選，中國biotech管線(xiàn)踏實(shí)、研發(fā)高效，在中國找不到再回美國找。而且考慮到地緣政治問(wèn)題，美國的基金很難直投中國公司。NewCo模式作為一種完美的解決方案，派上了用場(chǎng)。

       這是近期美國基金里的華人地位突然提高，基金給他們升職，派他們回中國找資產(chǎn)的一個(gè)重要原因。

       一般來(lái)說(shuō)中國的首選是賣(mài)給大藥企，NewCo始終是次一級的選項。但以老牌基金為背景的NewCo不會(huì )“打沒(méi)有準備的仗”。他們會(huì )以賣(mài)為始，先了解MNC的策略，下一步要賣(mài)什么藥，以前賣(mài)哪類(lèi)藥有優(yōu)勢，現在缺什么產(chǎn)品。摸清后，基金才會(huì )搞個(gè)殼子，然后去中國在短時(shí)間內找到一個(gè)起碼兩三家MNC感興趣的性?xún)r(jià)比高的資產(chǎn)，邊做NewCo邊談BD，出海后盡快達成合作。

       MNC不介意被中間商賺差價(jià)，去年GSK收購Aiolos Bio，其核心資產(chǎn)是來(lái)自恒瑞的長(cháng)效TSLP單抗，短期之內14億美金收購，并不吃虧。彭巍解釋?zhuān)?ldquo;有些MNC在中國的BD人手不夠，基金幫MNC盡調、招募CMO設計臨床方案和做專(zhuān)業(yè)的presentation，替MNC分憂(yōu)解難，還能起到降低風(fēng)險、一旦不達預期隨時(shí)背鍋的作用。”

       也不是所有被授權的管線(xiàn)都能得到重視，特別是以填補空白為目的的交易，對方甚至不在乎分子是否me-worse。比如最近大熱的自免，“有些NewCo不急著(zhù)入組病人、推進(jìn)臨床，先拿到一個(gè)產(chǎn)品，趁風(fēng)口海外融上億美金。等到front runner在自免適應癥上得到充分驗證，直接購買(mǎi)更優(yōu)的下一代分子，到時(shí)候再快速推進(jìn)新資產(chǎn)就好。”

       小而美biotech的時(shí)代來(lái)了

       恩沐生物和同潤生物正在成為biotech的標桿。

       同潤生物的CN201采用了藥明生物的WuXibody和TCE平臺，前藥明生物高級副總裁李競是這場(chǎng)deal的幕后英雄，重新設計了分子，甚至組建了臨床前團隊幫同潤做Tox和PK。藥明生物因此對CN201占有相當的權益，并且臨床投入很多。同潤2021年投后估值不低，與其繼續融資上市，或者以NewCo形式出海、未來(lái)靠里程碑和股權獲益，不如趁著(zhù)自免TCE的風(fēng)口，將臨床階段的核心管線(xiàn)一次性跟MNC談個(gè)好價(jià)錢(qián)。

       正好默沙東因為K藥晉升藥王，但專(zhuān)利即將面臨斷崖，需要一款針對大適應癥的資產(chǎn)補位，TCE（自免）和口服GLP-1（減肥）可能是不錯的選擇。2024年4月Nature Medicine文章發(fā)表之后，有臨床安全數據的 CD19/CD3炙手可熱。多家MNC和基金紛紛下單，同潤團隊在洽淡BD時(shí)，迅速學(xué)習，最終達成了高達7億美元的雙贏(yíng)合作。

       恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗也是行業(yè)領(lǐng)先，在腫瘤適應癥已經(jīng)得到安全性數據，Foresite等想嘗試B cell depletion做自免的美國基金去年就開(kāi)始關(guān)注并投資。但恩沐的團隊都是研發(fā)出身，后來(lái)Foresite派自家有豐富BD經(jīng)驗的Chris LeMasters加入恩沐，與GSK達成首付3億美金的合作。

       恩沐生物的經(jīng)歷驗證了一件事，“只要管線(xiàn)好，趕上風(fēng)口，所有人都會(huì )來(lái)幫你，守得云開(kāi)見(jiàn)月明。”

       單一資產(chǎn)的biotech在美國很常見(jiàn)。“別看管線(xiàn)有三個(gè)，通常只有第一個(gè)是核心資產(chǎn)。這些biotech在臨床一期階段上市，市值基本上就是核心資產(chǎn)的價(jià)格，1~5億美金之間最多。等到讀出臨床二期數據的時(shí)候，股票大漲，投資人就可以套現。”

       過(guò)去國內biotech以成為biopharma為目標，小而美的biotech不受待見(jiàn)。以BD為導向后，和美國biotech的命運也會(huì )趨同——源源不斷的推出分子，一期做完之后直奔BD主題。

       張亮解釋?zhuān)^“小而美”，是指biotech的結構上可以不斷簡(jiǎn)化，不用建立中試車(chē)間，分子合成和抗體發(fā)現都可以甩給CRO。“小而美”的重點(diǎn)在于“美”，外包給CRO的同時(shí)，biotech需要加強管理CRO的能力。最重要的，立項跟既往的邏輯有很大變化，要面向美國市場(chǎng)，能夠替代現有治療方案。

       還是以明濟生物為例，本來(lái)專(zhuān)注研發(fā)腫瘤管線(xiàn)，臨床上燒了不少錢(qián)。但因為恰巧做了TL1A，趕上風(fēng)口，一個(gè)臨床前的自免管線(xiàn)就為公司回血1.5億美元，拯救了腫瘤管線(xiàn)。明濟生物的TL1A通過(guò)工程化改造，可能具有更長(cháng)效的治療效果，“如果只是做了一個(gè)普通的TL1A也不會(huì )這么好賣(mài)。”一款大藥，3-5家MNC都會(huì )布局，第一個(gè)吃螃蟹的人不容易，一旦BD之路走通，第2-3名是最容易談的，第4-5得有些差異化。

       彭巍還發(fā)現，海外投資機構來(lái)調研中國biotech的時(shí)候，更關(guān)注研發(fā)數據，研發(fā)負責人有海外背景、能夠順暢溝通會(huì )更好。只要資產(chǎn)本身好，在交易架構上，能夠找到有BD經(jīng)驗的律師不是特別難。

       新的投資邏輯

       “2021年，感覺(jué)腫瘤治療領(lǐng)域只做小分子和抗體是不夠的，每家大廠(chǎng)都應該有ADC平臺或者長(cháng)期合作方。”彭巍回憶。

       很多biotech也這么想，小分子賽道太卷，不如換個(gè)modality。但不是新的modality就一定好，一部分biotech沒(méi)有想到ADC是個(gè)系統性工程，而且靶點(diǎn)的選擇依然是繞不過(guò)的問(wèn)題。

       “新技術(shù)一定要解決原有技術(shù)不能解決的問(wèn)題，而且要是一個(gè)大問(wèn)題，如果你一開(kāi)始選中一塊小蛋糕，隨著(zhù)競爭者不斷加入，你的蛋糕會(huì )越來(lái)越小，沒(méi)有什么價(jià)值。”

       現在MNC家家戶(hù)戶(hù)都有ADC和雙抗管線(xiàn)，腫瘤領(lǐng)域剩下的都是難啃的骨頭，FDA對腫瘤藥的關(guān)注度也在轉移。大廠(chǎng)都在追蹤FDA的審批邏輯，想要做成BD的biotech更要盡早關(guān)注。

       “即便腫瘤領(lǐng)域機會(huì )減少，pan-Kras和高價(jià)值的難成藥靶點(diǎn)（比如某些轉錄因子靶點(diǎn)和合成致死靶點(diǎn)），以及一些有強有力的遺傳和患者證據的新靶點(diǎn)的抗體/ADC，仍然有出海價(jià)值。”彭巍補充說(shuō)，“在慢病領(lǐng)域，除了重磅大分子藥物的長(cháng)效與口服版，也有一些新的MoA和modality在自免、代謝、腎病、心血管病、神經(jīng)退行性疾病中開(kāi)始有苗頭，能否與國際接軌、及時(shí)立項，找到合適的biologist和technical/modality specialist，并高效推進(jìn)，是每個(gè)深耕創(chuàng )新藥的研發(fā)科學(xué)家和投資人需要持續努力的方向。”

       僅次于腫瘤市場(chǎng)的自免是眼下勢頭最盛的。理由很充分，自免是長(cháng)線(xiàn)市場(chǎng)，患者終身用藥，開(kāi)發(fā)更方便各類(lèi)人群的長(cháng)效、皮下注射和口服藥物是大勢所趨，同時(shí)基于A(yíng)DA等原因也需要繼續研發(fā)新機制的藥物。另外，自免可以一藥多用，在長(cháng)期服用安全的前提下，可以拓展到有類(lèi)似致病機制的多種適應癥，比如Th2、B cell depletion和近期嶄露頭角的一些新MoA，都是值得繼續挖掘的寶藏。

       眾多利好中，只有一個(gè)對中國biotech不利的因素——中國的自免管線(xiàn)大部分是follower，國內有立項能力的綜合性人才很少，有時(shí)候投資人還得幫忙評估靶點(diǎn)。不僅是自免，中國在非腫瘤領(lǐng)域受過(guò)基礎科學(xué)訓練的臨床PI為數不多，從靶點(diǎn)立項、動(dòng)物模型到臨床研究的經(jīng)驗不足，最后篩出來(lái)的分子不一定夠好。

       彭巍透露，“已經(jīng)有授權出海的自免管線(xiàn)在海外臨床表現不佳，更早之前也有很多ADC管線(xiàn)被退貨。不過(guò)，退貨只說(shuō)明引進(jìn)方?jīng)]選對資產(chǎn)，盡調不夠深入，或者缺乏國內人脈聯(lián)系到真正掌握該技術(shù)的團隊，不代表這個(gè)領(lǐng)域的中國資產(chǎn)水平都不行。”

       沒(méi)有停止自主出海

       BD熱潮還會(huì )持續，Newco故事還會(huì )繼續講下去。其實(shí)不僅是biotech，biopharma目前也只能通過(guò)BD出海。

       但頭部biopharma和傳統pharma從沒(méi)有放棄自主出海的機會(huì )，仍然有不服輸的企業(yè)在波士頓、新澤西或加州等創(chuàng )新藥人才密集的地區砸錢(qián)設子公司，高薪聘請美國人做BD。最近基因泰克、BMS策略性大裁員，其中不乏人才、值得撿漏，未來(lái)也許能實(shí)現突破。

       然而，當打之年的優(yōu)秀美國人才，往往會(huì )選擇在MNC步步高升、或者自己創(chuàng )業(yè)，較少因為中國pharma的美國子公司砸錢(qián)就長(cháng)期服務(wù)。創(chuàng )始人有美國背景，才有資源招募到BD和研發(fā)的一流人才，比如百濟神州當年吸引了很多在海外的優(yōu)秀華人。中國pharma如果在美國設立子公司，不用強求在美國招到頭部的研發(fā)或BD負責人，實(shí)干就好。

       自主出海還是一件任重而道遠的事情。中國創(chuàng )新藥企的招牌已經(jīng)在國際打響，任誰(shuí)都會(huì )認為中國biotech做分子性?xún)r(jià)比高、效率高。但我們缺乏有全球視野的physician scientist、biologist和策略型人才預判和立項。過(guò)去幾年的出海大潮得益于近十年的生物醫藥泡沫，大量資本加人才海歸，產(chǎn)生存量，未來(lái)創(chuàng )新藥進(jìn)入深水區，盲目快跟很難跑出來(lái)，只有立項眼光獨到、兼具國際化資源的企業(yè)才能持續出海。