無(wú)限制的炎癥可能會(huì )導致宿主組織損傷，甚至引發(fā)自身免疫疾病。Toll樣受體（TLR）是免疫系統中重要的模式識別受體（PRR）之一，通過(guò)識別病原體相關(guān)分子模式來(lái)啟動(dòng)固有免疫反應。因此，必須精確地調控TLR及其下游信號通路，以防止免疫應答失衡和免疫疾病的發(fā)生。然而，這一復雜網(wǎng)絡(luò )背后的分子機制尚未完全闡明。
2024年11月25日，曹雪濤院士團隊在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1 的研究論文。
該研究發(fā)現，長(cháng)鏈非編碼RNA——Lnc-Atg16l1的莖環(huán)結構變化促進(jìn)小鼠TLR-MyD88依賴(lài)性炎癥和自身免疫反應。
這一發(fā)現為自體RNA的促炎功能提供了結構依賴(lài)性的見(jiàn)解，并為與TLR相關(guān)的自身免疫疾?。ɡ缦到y性紅斑狼瘡）提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
TLR7是重要的TLR成員，可識別外源單鏈RNA（single-stranded RNA，ssRNA），激活下游固有信號通路。TLR7激活誘導促炎細胞因子和I型干擾素（IFN-I）的產(chǎn)生。然而，體內TLR7信號的過(guò)度表達或異常激活被發(fā)現與包括系統性紅斑狼瘡（SLE）和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）在內的多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
因此，闡明TLR7信號通路在體內的調控及其潛在機制對于治療這些自身免疫性疾病至關(guān)重要。TLR7可以識別外源性富含GU的ssRNA，但調控TLR信號傳導尤其是TLR7和相關(guān)自身免疫性疾病的潛在內源性RNA尚不清楚。
長(cháng)鏈非編碼RNA（lncRNA）序列多樣、結構靈活、分布廣泛，近年來(lái)被證明在炎癥中發(fā)揮重要作用。與蛋白質(zhì)相比，lncRNA在細胞過(guò)程中的功能更多地依賴(lài)于包括結構在內的內在特性。之前的研究表明，RNA的結構變化在細胞中具有不同的功能結果。系統性紅斑狼瘡（SLE）患者體內存在多種改變（例如代謝重編程、表觀(guān)遺傳動(dòng)力學(xué)和翻譯后修飾等）。因此，這些病理狀態(tài)有可能改變細胞內RNA的結構，進(jìn)而影響TLR7信號傳導和TLR7相關(guān)自身免疫性疾病的進(jìn)展。
在這項最新研究中，研究團隊使用iCLIP-seq和功能分析鑒定了一個(gè)與TLR7結合的lncRNA——Lnc-Atg16l1，它可以促進(jìn)TLR7和其他MyD88依賴(lài)的TLR信號傳導。
該研究證明Lnc-Atg16l1可以與活化的TLR7結合，并通過(guò)促進(jìn)TLR7和MyD88的相互作用增強TLR7信號通路和炎癥。該研究進(jìn)一步揭示了Lnc-Atg16l1的莖-環(huán)結構（stem-loop structure）改變在促進(jìn)TLR7信號傳導中發(fā)揮重要作用，并在系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中得到了證實(shí)。
綜上所述，該研究揭示了自身RNA結構如何影響固有感受器觸發(fā)固有反應和自身炎癥的一般機制，并為控制TLR相關(guān)自身免疾病提供了潛在策略。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54674-4
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