99%的乳腺癌發(fā)生在女性，男性?xún)H占1%，名副其實(shí)的女性健康“第一殺手”，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）最新數據顯示，2022年全球女性乳腺癌發(fā)病人數高達231萬(wàn)，且發(fā)病率仍在持續上升。面對這一嚴峻挑戰，科研人員正在不斷探索新的治療策略。
PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌治療研究中的核心信號通路，而AKT作為其中承前啟后的關(guān)鍵節點(diǎn)，在細胞生長(cháng)、增殖和新血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已有一款AKT選擇性抑制劑卡匹色替（Capivasertib）獲得美國FDA批準上市，在國內還處于臨床Ⅲ期階段，有望在2025年上市。
AKT抑制劑主要結合在激酶活性位點(diǎn)或激酶域和PH結構域的變構口袋上。這些位點(diǎn)在A(yíng)KT家族幾乎完全相同，難以區分AKT1、AKT2、AKT3。研究顯示，AKT抑制劑的高血糖的副作用歸因于A(yíng)KT2被抑制，因此，迫切需要一種選擇抑制AKT1而對AKT2影響較小的藥物。
近日，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation 的研究論文。
該研究通過(guò)結構設計，開(kāi)發(fā)出了可逆的、選擇性共價(jià)結合AKT1（E17K）突變的新型抑制劑，在細胞中實(shí)現持續的靶標結合，為乳腺癌提供了新的治療策略。
蛋白激酶AKT也被稱(chēng)作蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，同時(shí)也是致癌基因。AKT位于PI3K-AKT-mTOR信號通路（PAM）的中心節點(diǎn)，前接磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），后啟鼎鼎大名的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR激酶。PAM整合細胞外和細胞內信號，在細胞代謝、生長(cháng)、增殖中發(fā)揮核心調控作用。正常細胞中AKT自身抑制，在癌癥中因突變而發(fā)生信號上調，從而驅動(dòng)細胞增殖，是藥物開(kāi)發(fā)的重要靶點(diǎn)。
AKT已發(fā)現三種亞型：AKT1、AKT2、AKT3，具有80%以上的同源性，僅在PH結構域和激酶結構域連接處存在較大差異，但是它們在體內分布和生理功能上并非完全相同。因此在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要選擇性靶向AKT不同亞型。
AKT抑制劑按照結合位點(diǎn)不同，可以分為PH結構域抑制劑、變構抑制劑和ATP競爭性抑制劑。例如卡匹色替（Capivasertib）屬于A(yíng)TP競爭性抑制劑，同時(shí)抑制AKT三種亞型，與Faslodex（氟維司群）聯(lián)用，治療HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成年患者。
高血糖的副作用是廣譜AKT抑制劑的劑量限制性毒性。高血糖及其它副作用導致Capivasertib劑量減少，可能導致對AKT1（E17K）的抑制不足。小鼠和人類(lèi)基因組研究顯示，高血糖副作用歸因于對AKT2的抑制。
AKT1第17位的谷氨酸替換為賴(lài)氨酸，即AKT1（E17K），是其最常見(jiàn)的突變。在這項最新研究中，研究團隊針對該突變，設計了水楊醛抑制劑化合物1-3。結果顯示，化合物3在駐留時(shí)間和熱穩定性方面對AKT1（E17K）選擇性強于野生型AKT1和AKT2。在癌細胞模型中，化合物3可通過(guò)抑制AKT信號通路傳導，降低癌細胞活力。水楊醛探針3-炔烴直接證明了在細胞中的共價(jià)結合。
研究團隊還開(kāi)發(fā)了具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和選擇性的氟化水楊醛化合物4，具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)和結合停留時(shí)間。在荷瘤小鼠中，化合物4可以劑量依賴(lài)性的阻止腫瘤生長(cháng)。與變構抑制劑ARQ092相比，化合物4不會(huì )影響小鼠自身體重和血糖水平。
總的來(lái)說(shuō)，研究團隊開(kāi)發(fā)的共價(jià)抑制劑，能夠特異性與AKT1（E17K）突變的賴(lài)氨酸結合，形成可逆的共價(jià)連接物。此連接物與內源性Zn2+結合，進(jìn)一步提供抑制劑與AKT1（E17K）是結合穩定性和選擇性，進(jìn)而避免因AKT2抑制而引發(fā)的高血糖副作用，為開(kāi)發(fā)新的乳腺癌治療策略提供堅實(shí)的科學(xué)基礎。
深入研究AKT激酶信號機制、探索AKT激酶新的調節因子、開(kāi)發(fā)更有效的AKT激酶抑制劑是未來(lái)的研究方向。AKT功能探索及應用依舊任重道遠。隨著(zhù)SignalChem Biotech的加入，義翹神州能夠提供更廣泛的激酶產(chǎn)品，具有高活性和高純度，支持癌癥和其他疾病中PI3K/AKT/mTOR信號通路的相關(guān)研究。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08176-4
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