腫瘤免疫微環(huán)境復雜而多變。在腫瘤微環(huán)境這個(gè)戰場(chǎng)之中，免疫激活細胞和免疫抑制細胞雙方持續交戰，免疫激活細胞要想直搗黃龍，殺滅腫瘤細胞，必須先沖破免疫抑制細胞的阻礙。然而免疫激活細胞CD8+T持續作戰、疲憊不堪，體力逐漸耗竭，大部分都趨于耗竭狀態(tài)，即使兵源有所補充（引流淋巴結遷移至腫瘤），但因數量差異懸殊迅速敗陣。免疫抑制細胞如Treg（調節性T細胞）、MDSC（髓源性抑制細胞）等數量眾多，力量強大，手段多樣，持續壓制著(zhù)CD8+T的功能。
如何扭轉戰局？常規的腫瘤蛋白藥物要么集中精力于鼓舞免疫激活細胞的士氣（阻斷PD-1/L1等抑制通路），不斷輸送兵源（細胞因子活化或使用抗體激活T細胞第一、二信號），要么直接投放針對免疫抑制細胞的武器，進(jìn)行大規模殺傷（使用抗體進(jìn)行清除或阻斷細胞向腫瘤的遷移）。
那么，能不能在對免疫抑制細胞進(jìn)行殺傷的同時(shí)將補給和兵源精確的投送給免疫激活細胞呢？
2024年12月2日，清華大學(xué)傅陽(yáng)心教授團隊和中國科學(xué)院生物物理研究所彭華研究員（現為廣州國家實(shí)驗室研究員）團隊在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein 的研究論文。
該研究通過(guò)構建anti-4-1BB抗體和IL-15-IL-15Rα（Super IL-15）的融合蛋白，實(shí)現對腫瘤浸潤的Treg細胞特異性地清除以及對CD8+T細胞的激活，在有效增強抗腫瘤免疫反應的同時(shí)避免IL-15-IL15Rα引起的副作用。
該研究的設計理念包括：
1. 精準靶向：選擇合適的靶向腫瘤內Treg的靶點(diǎn)，利用Fc介導的ADCC/ADCP（抗體依賴(lài)的細胞介導的殺傷作用/抗體依賴(lài)的細胞介導的吞噬作用）功能對Treg進(jìn)行殺傷。
2. 補給選擇：選擇合適的針對CD8+T的細胞因子，避免對Treg的活化。
3. 補給投送：做到腫瘤內精準投送，避免補給在投送過(guò)程中被損壞。
4. 補給保護：靶向過(guò)程中避免細胞因子被損耗，確保有足夠量的補給到達戰場(chǎng)。
按照以上思路，該團隊對融合蛋白進(jìn)行巧妙設計：
1. 選擇4-1BB作為腫瘤內Treg的靶點(diǎn)，表達高，特異性強。
2. 使用具有完整功能的Fc介導殺傷。
3. 選擇IL-15-IL-15Rα來(lái)激活T細胞，避免IL-2對Treg的激活。
4. 因IL-15與受體（IL-2Rβ/γ）結合的部分關(guān)鍵位點(diǎn)位于IL-15的N端，通過(guò)縮短Fc與IL-15之間的距離，利用Fc的蛋白結構阻斷IL-15與受體的結合；同時(shí)為了避免在殺傷過(guò)程中細胞因子被內吞，在Fc與IL-15之間使用了能夠被腫瘤內高表達的基質(zhì)金屬蛋白酶有效切割的linker多肽，實(shí)現融合蛋白到達腫瘤后高效釋放IL-15-IL-15Rα。
通過(guò)以上設計構建的融合蛋白在小鼠體內展示出清除Treg，同時(shí)激活CD8+T的雙功能特性。相比于單獨的細胞因子，融合蛋白展示出良好的安全性和有效性，為下一代融合蛋白藥物提供了全新的設計思路。
清華大學(xué)醫學(xué)院傅陽(yáng)心教授和中國科學(xué)院生物物理所彭華研究員（現廣州國家實(shí)驗室研究員）為論文共同通訊作者。清華大學(xué)基礎醫學(xué)院博士后蔡月淇和清華大學(xué)基礎醫學(xué)院博士研究生韓子龍為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01303-6
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