近日，益方生物宣布，其自主研發(fā)的選擇性靶向酪氨酸激酶2（TYK2 JH2）的口服抑制劑D-2570已于近日完成針對銀屑病的二期臨床試驗，并取得了積極的臨床試驗結果1：三個(gè)不同劑量用藥組的所有療效指標與安慰劑組相比均具有顯著(zhù)的統計學(xué)差異（P<0.001）。D-2570的數據表現也優(yōu)于已上市的同類(lèi)TYK2抑制劑，并且在效果上可與抗體生物藥（如抗IL-17A, 抗IL-23抗體）相媲美。在D-2570治療12周時(shí)，低、中、高三個(gè)劑量組中PASI 75應答率為85.0%-90.0%，顯著(zhù)高于安慰劑組的12.5%，達到本次研究的主要終點(diǎn)。在其他療效指標上，三個(gè)劑量組PASI 90應答率為70.7%-77.5%，安慰劑組為5.0%。PASI 100應答率為39.0%-50.0%，安慰劑組為2.5%。sPGA 0/1應答率為80.5%-87.5%，安慰劑組為20.0%。
PASI 75、90、100：銀屑病面積與嚴重程度指數（PASI）相對于治療前基線(xiàn)至少改善75%、90%、100%。
sPGA 0/1：靜態(tài)臨床醫生整體評估 0/1（即皮損完全清除或基本清除）。
在安全性方面， D-2570的各個(gè)劑量組均顯示出良好的耐受性和安全性，治療期間出現的不良事件和不良反應絕大部分為輕中度，總體發(fā)生率略高于安慰劑組，未出現嚴重不良事件（SAE）。與同類(lèi)TYK2抑制劑安全性特征相類(lèi)似，未觀(guān)察到新出現的安全性信號。
此次二期臨床試驗是一項評價(jià)D-2570治療中、重度斑塊狀銀屑病有效性和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT06278350）。共招募161名銀屑病患者入組，受試者隨機分配至低、中、高劑量組或安慰劑組（對照組），每日一次口服，連續12周。
銀屑病是最常見(jiàn)的慢性皮膚病之一，全球患者約有1.25億，是一種治療困難、終身罹患的免疫介導性疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。在中國，中重度銀屑病患者約有500萬(wàn)，亟需更多長(cháng)久有效、安全性佳且使用方便的治療藥物，以更好地滿(mǎn)足疾病長(cháng)期管理需求2。
隨著(zhù)對銀屑病發(fā)病機制的深入研究，抗體生物藥已成為銀屑病系統治療的主要藥物。多項臨床研究療效數據顯示：接受白細胞介素12/23p40（IL-12/23p40）抑制劑烏司奴單抗（高劑量組90毫克）治療第12周時(shí)PASI 75為66%- 76%，安慰劑組3%-4%；PASI 90 為37%-51%，安慰劑組1%-2%；sPGA 0/1在 61%-73%，安慰劑組4%3。靶向IL-17A的抑制劑司庫奇尤單抗（高劑量300毫克）治療12周時(shí)PASI 75 為76%- 87%，安慰劑組0%-3.3%；PASI 90為 54%- 60%，安慰劑組0%-1.5%；PASI 100 為24%- 43%，安慰劑組0%；sPGA 0/1在 62%- 73%，安慰劑組0%-2.8%4。此外，靶向IL-23受體的口服肽icotrokinra（JNJ-2113）最新披露的數據顯示：icotrokinra每日一次給藥16周時(shí) PASI 90和IGA 0/1（皮損清除或基本清除）分別為49.6%和64.7%，其安慰劑組為4.4%和8.3%。
TYK2是一種細胞內信號激酶，介導IL-12、IL-23的信號傳導以及I型IFN驅動(dòng)的應答，但不介導有其他激酶介導的細胞因子應答。因此，靶向TYK2 的選擇性抑制劑可以通過(guò)抑制特有的信號通路來(lái)最大 程度地減少潛在的不良反應。2022年9月，首個(gè)用于治療中重度斑塊狀銀屑病的TYK2口服抑制劑氘可來(lái)昔替尼（deucravacitinib，SOTYKTUTM）獲美國食品藥品監督管理局批準，并于2023年10月，獲得中國國家藥品監督管理局批準上市。其在亞洲開(kāi)展的POETYK PSO-3研究結果顯示，deucravacitinib（6毫克）用藥16周時(shí)PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分別為68.8%、38.2%、4.2%和55.6%，優(yōu)于安慰劑組（8.1%、1.4%、0%和6.8%）5。另外一款在研的TYK2抑制劑zasocitinib（TAK-279）在最高劑量組（30毫克）治療銀屑病患者12周時(shí)，PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分別為67%、46%、33%和52%，優(yōu)于安慰劑組（6%、0%、0%和4%）6。
D-2570是益方生物自主研發(fā)的一款靶向TYK2的新型口服選擇性抑制劑，用于治療銀屑病等自身免疫性疾病。D-2570通過(guò)選擇性結合TYK2假激酶域JH2部位，抑制TYK2激酶的活性，進(jìn)而阻斷TYK2依賴(lài)的細胞因子信號傳導介導的 STAT蛋白的磷酸化，抑制炎癥因子釋放，參與免疫調節。臨床前研究數據顯示D-2570對JAK1的選擇性高達近1000倍，預示在臨床上會(huì )有更大的安全窗口。2022年6月，D-2570獲CDE批準開(kāi)展一期臨床試驗，并于2023年6月完成入組和所有訪(fǎng)視。2023年12月啟動(dòng)了針對銀屑病的二期臨床試驗。
益方生物首席醫學(xué)官張靈博士表示：“中、重度斑塊狀銀屑病是一個(gè)備受關(guān)注的臨床難題，我們很高興看到D-2570在銀屑病的二期研究中取得了積極進(jìn)展，展現出了良好的皮損清除潛力和可靠的安全性，12周口服治療后的療效可與抗體生物藥相媲美，有希望成為同類(lèi)最佳（Best-in-class）的TYK2抑制劑。這些數據讓我們更有信心探索D-2570在潰瘍性結腸炎，克羅恩病等其他自身免疫性疾病中的療效，力爭為患者提供更多的治療選擇。”
參考資料：
1 詳見(jiàn)益方生物于2024年12月3日披露于上海證券交易所網(wǎng)站（www.sse.com.cn）及指定媒體的《益方生物科技（上海）股份有限公司自愿披露關(guān)于D-2570 II期臨床試驗結果的公告》（公告編號：2024-046）
2 胡煜, 顧恒, 陳崑. 中國中重度銀屑病疾病負擔和未滿(mǎn)足治療需求的系統綜述 [J] . 中華皮膚科雜志, 2023, 56(10) : 965-972. DOI: 10.35541/cjd.20230063.
3 Savage LJ., et al., Ustekinumab in the Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Rheumatol Ther. 2015 Jun;2(1):1-16. doi: 10.1007/s40744-015-0010-2.
4 Frieder J, et al., Secukinumab: a review of the anti-IL-17A biologic for the treatment of psoriasis. Ther Adv Chronic Dis. 2018 Jan;9(1):5-21. doi: 10.1177/2040622317738910.
5 Zhang, J., et al., Deucravacitinib, an oral, selective, allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, in patients from China mainland, Taiwan, and South Korea with moderate to severe plaque psoriasis: a phase 3 randomized clinical trial, British Journal of Dermatology, 2024;, ljae406, https://doi.org/10.1093/bjd/ljae406.
6 Armstrong AW, et al., Tyrosine Kinase 2 Inhibition With Zasocitinib (TAK-279) in Psoriasis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2024 Oct 1;160(10):1066-1074. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.2701.
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