胚胎發(fā)育中，三胚層的細胞大量增殖分化，產(chǎn)生各種不同功能的細胞，形成組織器官。在此過(guò)程中，組織維持其干細胞基因組穩定性面臨巨大挑戰。發(fā)育器官組織微環(huán)境如何形成和傳遞信號，激活干細胞內源性的基因組穩定機制目前尚不清楚；該保護機制不足或異常如何導致發(fā)育相關(guān)疾?。ㄈ鐑和[瘤）的發(fā)生，也亟待研究。
2024年12月5日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院洪登禮團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A 的研究論文。
該研究以胚胎造血發(fā)育為模型，揭示了胚胎發(fā)育組織維持干細胞基因組穩定性及胚胎發(fā)育相關(guān)疾病起源的機制。
研究團隊先建立肝細胞示蹤和敲除小鼠模型，研究發(fā)現，在胎兒肝臟（胎肝）發(fā)育早期，大量造血干/祖細胞（HSPC）由胎盤(pán)遷移至胎肝，而此時(shí)肝細胞數量相對較少。如此肝細胞的“滯后”發(fā)育，使大量剛遷入的HSPC得不到有效的微環(huán)境保護，導致其基因組不穩定；在受到基因毒性物質(zhì)刺激時(shí)，易產(chǎn)生DNA斷裂和突變，啟動(dòng)白血病的發(fā)生。隨著(zhù)胎肝發(fā)育進(jìn)行，肝細胞數量增多，HSPC的基因組穩定性增強。
通過(guò)胎肝肝細胞與HSPC體外共培養證實(shí)，肝細胞可以分泌細胞因子保護HSPC的基因組。對肝細胞培養上清和胎肝組織進(jìn)行質(zhì)譜分析，鑒定到胎球蛋白A（fetuin-A）具有基因組保護作用。Fetua基因敲除的小鼠，胎肝中HSPC的基因組穩定性顯著(zhù)降低；將fetuin-A通過(guò)胎盤(pán)注射進(jìn)入肝臟后，HSPC的基因組穩定性顯著(zhù)增強，由此證明了肝細胞通過(guò)分泌fetuin-A保護HSPC的基因組。
進(jìn)一步研究發(fā)現，fetuin-A結合到HSPC表面的TLR4受體，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上調核酸解旋酶BLM的表達，通過(guò)解除HSPC因復制轉錄沖突產(chǎn)生的R-loop結構，維持HSPC的基因組穩定性。通過(guò)R loop測序分析發(fā)現，R loop主要富集在造血調控和白血病突變常累及的基因上。Fetua基因敲除后，這些基因上的R loop水平顯著(zhù)增高，敲除小鼠對白血病明顯易感。
同樣的保護機制，在人類(lèi)胎肝中也得到驗證；并且，在胎肝發(fā)育的早期（前三個(gè)月）此保護機制同樣缺乏，HSPC對基因毒物損傷非常敏感。進(jìn)一步檢測嬰兒患者骨髓血血清中fetuin-A濃度，發(fā)現白血病組明顯低于良性組，證明低濃度f(wàn)etuin-A與兒童白血病的發(fā)生密切相關(guān)。
綜上所述，該研究首次揭示了胚胎發(fā)育組織保護其干細胞基因組的機制，并證明該機制與發(fā)育疾?。ㄈ鐑和[瘤）的發(fā)生密切相關(guān)（如圖1）。該研究將為進(jìn)一步研究發(fā)育疾病的發(fā)病學(xué)和預防醫學(xué)提供重要的理論和實(shí)驗指導?；谒沂緳C制，研究人員可以開(kāi)發(fā)預測和預防兒童白血病發(fā)生的試劑盒和藥品。
圖1：珊瑚礁（胎肝）為魚(yú)類(lèi)（造血干祖細胞）提供了良好的棲息地，以抵御鯊魚(yú)（基因毒物）的攻擊。當珊瑚（肝細胞）數量較少時(shí)（胎肝發(fā)育早期），珊瑚礁的保護作用不足，鯊魚(yú)會(huì )對魚(yú)類(lèi)構成威脅（兒童白血病發(fā)生）。
上海交大基礎醫學(xué)院助理研究員郭曉林博士、博士研究生王一丁和劉彥君為論文的共同第一作者，洪登禮研究員為論文的通訊作者。同濟大學(xué)附屬同濟醫院婦產(chǎn)科李懷芳主任和初磊博士、上海交大醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心朱華博士、武漢大學(xué)李國紅教授、倫敦大學(xué)學(xué)院Tariq Enver教授、北京大學(xué)白凡教授、武漢大學(xué)陳亮教授、上海交通大學(xué)醫學(xué)院陳國強院士、上海交大醫學(xué)院陳磊教授、中國科學(xué)院惠利健教授，復旦大學(xué)徐國良院士，對研究給予了指導、合作和支持。該研究得到了國自然重點(diǎn)項目，國自然國際合作重點(diǎn)項目，國自然聯(lián)合基金重點(diǎn)項目、上海高水平地方高校創(chuàng )新團隊等項目資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08307-x
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