如果把人體比作一座城市，那么細胞就像一棟棟房子，血管就像一條條公路，而蛋白質(zhì)分子就像是川流不息的車(chē)輛。但眾所周知，無(wú)論馬路有多寬，一旦車(chē)子多起來(lái)，就容易發(fā)生交通擁堵，這嚴重影響了城市的正常秩序。
對于人體而言，亦是如此。細胞中產(chǎn)生的數以?xún)|計的蛋白質(zhì)分子必須離開(kāi)它們的合成地點(diǎn)，通過(guò)循環(huán)系統到達它們執行特殊功能的組織部位。在這個(gè)蛋白質(zhì)遷移過(guò)程中，它們將通過(guò)一個(gè)生物分子密集堆積的環(huán)境，一旦這個(gè)遷移過(guò)程發(fā)生“堵車(chē)”，就可能導致一系列慢性疾病，例如糖尿病。
2024年11月27日，美國Whitehead生物醫學(xué)研究所的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease?的研究論文。
該研究發(fā)現，在慢性疾病狀態(tài)下，蛋白質(zhì)遷移率會(huì )受到抑制，這嚴重影響了這些蛋白質(zhì)執行正常的生理功能。研究團隊將這一細胞機制定義為Proteolethargy（該名詞尚無(wú)翻譯，我們可以理解為蛋白質(zhì)遷移受阻，類(lèi)似于堵車(chē)），揭示它可能在慢性疾病的細胞功能下降中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，這項研究還提出了一種針對慢性疾病的廣譜治療策略——開(kāi)發(fā)恢復蛋白質(zhì)遷移率的新型藥物。
2型糖尿病和炎癥性疾病等慢性綜合征是全球疾病負擔和死亡的主要原因。然而，事實(shí)證明，這些慢性疾病的治療十分困難，因為它們并沒(méi)有涉及具體的基因突變，而是在基因調控、核糖體生物合成和代謝活性等多種細胞過(guò)程都失調的情況下出現的一種綜合征。因此，長(cháng)期以來(lái)，如何在如此廣泛的細胞功能障礙的基礎上準確給出有助于治療慢性綜合征的假設或定義，一直是困擾科學(xué)家和臨床醫生的難題。
值得注意的是，最近有研究報道，一些慢性疾病的致病性信號會(huì )導致受體分子向功能性蛋白質(zhì)組裝體的運動(dòng)減少。這些發(fā)現促使研究團隊考慮了慢性疾病中的信號失調可能會(huì )抑制細胞中蛋白質(zhì)遷移，并推測蛋白質(zhì)遷移率降低可能是這些疾病共有的致病機制。
在這項最新研究中，為了驗證上述推測，研究團隊聚焦于那些參與廣泛細胞功能的蛋白質(zhì)。例如：MED1（一種參與基因表達的蛋白質(zhì)）；HP1α（一種參與基因沉默的蛋白質(zhì)）；FIB1（一種參與核糖體生產(chǎn)的蛋白質(zhì)）；以及SRSF2（一種參與mRNA剪接的蛋白質(zhì)）。
研究團隊應用單粒子追蹤（SPT）和光漂白熒光恢復技術(shù)（FRAP）測量了活細胞中蛋白質(zhì)遷移動(dòng)力學(xué)，以此辨識上述這些蛋白質(zhì)在健康細胞或慢性疾病狀態(tài)細胞中的移動(dòng)方式。研究結果顯示，除了SRSF2以外，其他三種蛋白質(zhì)在慢性疾病狀態(tài)細胞中的遷移率都降低了，大約下降了20%-35%。
細胞中不同蛋白質(zhì)遷移率
接下來(lái)，研究團隊嘗試確定是什么導致了蛋白質(zhì)遷移減速。他們懷疑這種缺陷與細胞中活性氧（ROS）水平的增加有關(guān)，活性氧是一種極易干擾其他分子及其化學(xué)反應的分子。許多慢性疾病相關(guān)的觸發(fā)因素，例如高血糖或高血脂、某些毒素和炎癥信號，都會(huì )導致活性氧增加。
因此，研究團隊再次測量了具有高水平ROS的細胞中蛋白質(zhì)的遷移率，并且發(fā)現了類(lèi)似的蛋白質(zhì)移動(dòng)性缺陷，這表明氧化應激可能是慢性疾病的罪魁禍首。
氧化環(huán)境影響蛋白質(zhì)遷移率
那么，為什么SRSF2蛋白不受高水平活性氧（ROS）的影響呢？
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，SRSF2與其他蛋白質(zhì)有一個(gè)明顯的區別——SRSF2表面不含任何半胱氨酸（Cys），而Cys是許多蛋白質(zhì)的氨基酸組成部分。Cys特別容易受到ROS的干擾，并與其他Cys結合形成二硫鍵。當這種結合發(fā)生在兩個(gè)甚至多個(gè)蛋白質(zhì)分子之間時(shí)，就會(huì )導致蛋白質(zhì)分子聚集，從而降低其遷移率。研究團隊將這種現象命名為Proteolethargy。
細胞中大約一半的蛋白質(zhì)都含有表面半胱氨酸，也就是說(shuō)，在高活性氧（ROS）環(huán)境中，一半的蛋白質(zhì)組可能直接容易受到Proteolethargy的影響。這也解釋了為什么慢性疾病與細胞信號傳導、代謝過(guò)程和基因表達等多種生物學(xué)過(guò)程相關(guān)，因為所有這些過(guò)程都依賴(lài)于蛋白質(zhì)的正常功能。
表面暴露的半胱氨酸使蛋白質(zhì)對氧化驅動(dòng)的蛋白質(zhì)遷移率的降低敏感
不僅如此，研究團隊還進(jìn)行了幾項實(shí)驗，以確認蛋白質(zhì)移動(dòng)性降低實(shí)際上確實(shí)會(huì )降低蛋白質(zhì)的功能。例如，他們的結果表明，當胰島素受體的遷移率降低時(shí)，它對胰島素受體底物蛋白1（IRS1）的作用效率會(huì )降低。
更重要的是，這些發(fā)現還為慢性疾病的治療提供了全新策略——挽救蛋白質(zhì)遷移率療法。研究團隊使用了一種稱(chēng)為N-乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化藥物處理慢性疾病狀態(tài)細胞，這是一種降低活性氧（ROS）水平的藥物，并發(fā)現這種治療部分恢復了蛋白質(zhì)的的遷移率。
Proteolethargy是慢性疾病的致病機制
目前，研究團隊正在對這項工作進(jìn)行各種后續工作，包括尋找能夠安全有效地降低ROS和恢復蛋白質(zhì)遷移率的藥物。他們開(kāi)發(fā)了一種用于藥物篩選的檢測方法，通過(guò)比較每種藥物對具有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)和沒(méi)有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)的影響，以此測試它們是否能恢復蛋白質(zhì)遷移率。此外，他們還在研究其他可能涉及蛋白質(zhì)遷移的疾病，并正在探索蛋白質(zhì)遷移率下降低在衰老中的作用。
在氧化應激狀態(tài)下，蛋白質(zhì)“堵車(chē)”是不同慢性疾病的共同點(diǎn)
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01274-1
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