2024年5月9日，谷歌DeepMind團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文【1】，推出了AlphaFold2的全面升級版——AlphaFold3。
相比AlphaFold2對單個(gè)蛋白質(zhì)結構的精準預測，AlphaFold3能夠高準確性預測蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結構。這一最新模型能夠預測含有蛋白質(zhì)數據庫內幾乎所有分子類(lèi)型的復合物的結構，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預測翻譯后修飾和離子對這些分子系統的結構影響，從而幫助我們在原子水平上精確地觀(guān)察生物分子系統的結構。
2024年11月11日，DeepMind宣布將AlphaFold3正式開(kāi)源，科學(xué)家們可以下載其底層代碼，并將其應用于非商業(yè)領(lǐng)域。
2024年12月6日，中國科學(xué)院上海藥物所徐華強團隊（博士生何欣恒、助理研究員李俊睿、博士生沈詩(shī)怡為共同第一作者）在A(yíng)cta Pharmacol Sin期刊發(fā)表了題為：AlphaFold3 versus experimental structures: assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors 的研究論文【2】。
該研究全面評估了AlphaFold3預測配體結合G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR-配體復合物）的結構的準確性，包括整體結構的準確性、口袋預測能力、復合物預測能力和可變區預測效果，結果顯示，AlphaFold3相比AlphaFold2有所提升，但預測結構與實(shí)驗確定結構相比仍然存在很多差距。
這項研究強調了即使在用于了AI結構預測工具的情況下，通過(guò)實(shí)驗確定結構仍是必不可少的，這項研究也為未來(lái)在計算模型中改進(jìn)蛋白質(zhì)-配體相互作用預測提供了方向。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是重要的藥物靶點(diǎn)，參與許多生理過(guò)程，但由于其固有的靈活性以及與不同的配體相互作用，許多結構仍未解決。
在這項最新研究中，許華強團隊系統地評估了AlphaFold3預測的GPCR結構與通過(guò)實(shí)驗確定的結構相比的準確性，主要關(guān)注GPCR-配體結合狀態(tài)。
AlphaFold3預測結構和實(shí)驗結構的整體對比
結果顯示，雖然AlphaFold3在預測整體GPCR骨架結構方面比AlphaFold2表現出更好的性能，但在配體（尤其是離子、多肽和蛋白質(zhì)）結合方面，預測結果與實(shí)驗結果之間仍然存在顯著(zhù)差異。該研究還評估了預測結構在各種配體類(lèi)型中的準確性，量化了結合口袋幾何形狀和配體方向的偏差。這些發(fā)現強調了在配體結合GPCR結構的計算預測方面存在的特殊挑戰。
這些局限性限制了AlphaFold3在GPCR的功能研究和基于結構的藥物設計中的應用，因為無(wú)論功能研究還是藥物設計，GPCR-配體相互作用的高分辨率細節至關(guān)重要。
總的來(lái)說(shuō)，該研究為在GPCR研究中使用AlphaFold3的研究人員提供了有價(jià)值的見(jiàn)解，強調了基于實(shí)驗的結構確定的必要性，并為未來(lái)在計算模型中改進(jìn)蛋白質(zhì)-配體相互作用預測提供了方向。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
2. https://www.nature.com/articles/s41401-024-01429-y
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