近日（12月4日），Merus的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab獲得FDA加速批準其上市，用于治療神經(jīng)調節蛋白1融合非小細胞肺癌 (NSCLC) /胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者，商品名為Bizengri。
Zenocutuzumab是全球首個(gè)獲批的HER3靶向藥，也是FDA批準的首個(gè)針對NRG1+PDAC和NSCLC的新療法。
延期后仍如期獲批
Zenocutuzumab是一種HER2/HER3雙特異性抗體，可與表達在細胞表面（包括腫瘤細胞）的HER2和HER3的細胞外結構域結合，抑制HER2與HER3形成二聚體并阻止NRG1與HER3的結合。通過(guò)減少細胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信號通路傳導發(fā)揮作用。此外，Zenocutuzumab還能介導抗體依賴(lài)的細胞毒性（ADCC）作用。
Zenocutuzumab的獲批是基于一項多中心、開(kāi)放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗eNRGy，該項臨床招募了晚期不可切除或轉移性NRG1+PDAC/NRG1+NSCLC患者。
在NRG1+PDAC（n=30）患者中，Zenocutuzumab的總緩解率為40%，緩解持續時(shí)間為3.7個(gè)月至16.6個(gè)月。NRG1+NSCLC患者（n=64）的總緩解率為33%，中位緩解持續時(shí)間為7.4個(gè)月。
事實(shí)上，zenocutuzumab的上市申請此前因CMC問(wèn)題遭到了FDA延期，在2024年11月5日，FDA將zenocutuzumab的PDUFA目標日期延長(cháng)了3個(gè)月，至2025年2月4日，原來(lái)的PDUFA日期是2024年11月4日。
不過(guò)，Merus應該是很快就解決了CMC方面的顧慮，使得FDA仍然還是在原PDUFA日期前完成了審查。
不太平的HER3-ADC
HER3是HER家族成員，自1989年發(fā)現以來(lái)已超過(guò)30年。研究發(fā)現，HER3在多個(gè)癌種中呈現高表達，并且與腫瘤轉移和疾病進(jìn)展密切相關(guān)，是一個(gè)潛力腫瘤靶點(diǎn)。
不過(guò)，由于其細胞內酪氨酸激酶活性極弱，HER3的成藥性一直是個(gè)難題，靶向HER3單抗的開(kāi)發(fā)基本上都以失敗告終，這也為HER3靶向藥的開(kāi)發(fā)蒙上了一層陰影，但是隨著(zhù)ADC、雙抗等新技術(shù)成熟，HER3的成藥性已大大提高。
事實(shí)上，如果審批順利，搶先拿下首個(gè)HER3靶向藥的應該是第一三共/默沙東的HER3-DXd。
在2023年12月22日，FDA基于II期臨床試驗數據（HERTHENA-Lung01），受理了HER3-DXd的上市申請，并授予了優(yōu)先審評，PDUFA日期定于2024年6月26日。
不過(guò)因為第三方生產(chǎn)設施問(wèn)題，FDA在這一天向第一三共/默沙東發(fā)出了完整回復函（CRL)，暫時(shí)拒絕批準上市。
此外，在2024年6月17日，BioNTech/宜聯(lián)生物HER3 ADC（YL202/BNT326）的部分I期臨床試驗遭到了FDA擱置，原因是擔憂(yōu)該藥物在較高劑量下可能給受試者帶來(lái)顯著(zhù)的風(fēng)險。在2024年8月19日，YL202又獲得了FDA的解除。
參考出處
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/04/2991955/37568/en/Merus-Announces-FDA-Approval-of-BIZENGRI-zenocutuzumab-zbco-for-NRG1-Pancreatic-Adenocarcinoma-and-NRG1-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC-Based-on-Safety-and-Efficacy-Data-From-the-.html
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