近日，默沙東公布了其ROR1—ADC藥物zilovertamab vedotin+R-CHP作為彌漫性大b細胞淋巴瘤（DLBCL）一線(xiàn)治療方案的Ⅱ期臨床初步數據—wavine -007，結果顯示，該聯(lián)合方案在兩個(gè)劑量組中均實(shí)現了100%的完全緩解。
一位BMO Capital Markets分析師稱(chēng)，數據非常有競爭力，但未來(lái)安全性是個(gè)問(wèn)題。
療效驚艷，安全可疑
Zilovertamab vedotin是一款靶向ROR1—ADC，是默沙東2020年收購VelosBio公司獲得的資產(chǎn)，該試驗評估了不同劑量zilovertamab vedotin聯(lián)合R-CHP用以未經(jīng)治療DLBCL患者的安全性與有效性。共有36名患者入組，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為17.6個(gè)月。
試驗結果顯示，1.75mg/kg和2.25mg/kg劑量組的CR分別為100%，2.0mg/kg的CR略低，為93.3% 。截至數據統計時(shí)，全部患者還未達到中位緩解持續時(shí)間（DOR）?；谠摻Y果，默沙東將1.75mg/kg作為zilovertamab vedotin的III期臨床的推薦劑量。
Zilovertamab vedotin取得高CR率的另一面是令人擔憂(yōu)的安全性問(wèn)題。
該項臨床中，有58%的患者出現3-4級治療相關(guān)不良事件，11%的患者出現了嚴重的治療相關(guān)不良事件，1.75mg/kg組所有患者均完成了治療，而2.25mg/kg和2.0mg/kg劑量組分別有1例患者停藥。
從目前的響應率來(lái)看，zilovertamab vedotin的療效還是非常驚艷，不過(guò)鑒于患者樣本量較少，在更大規模的Ⅲ期臨床中能不能維持這樣的響應以及不良事件是否會(huì )升級仍值得關(guān)注。
兩款CAR-T的失足
ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，通常只存在于胚胎細胞的早期發(fā)育階段，而在成體細胞中一般不表達，但是它被癌細胞利用后會(huì )促進(jìn)癌細胞的生長(cháng)和擴散。目前ROR1已被發(fā)現在多種腫瘤中高表達，包括各類(lèi)白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。有介于這種在腫瘤和正常組織之間的高度差異化表達，ROR1成為一種潛力靶點(diǎn)。圍繞ROR1的開(kāi)發(fā)匯集了CAR-T，雙抗/多抗，ADC等多種技術(shù)路線(xiàn)。
ROR1作為ADC的一種潛力開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)被廣泛注意到是在2020年，基石藥業(yè)、默沙東、勃林格殷格翰先后通過(guò)授權/并購獲得ROR1 ADC藥物的相關(guān)權益。
整體來(lái)看，最快的是Oncternal公司ROR1單抗Zilovertamab，進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。根據已披露的的Ⅰ/Ⅱ期臨床，表達P53突變/del(17p)的CLL患者獲得100%的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），持續48個(gè)月。但是在2023年4月，Oncternal取消了Zilovertamab的優(yōu)先級，關(guān)閉了其針對MCL的Ⅲ期臨床和Ⅰ/Ⅱ期臨床。
目前已有ROR1靶向藥的臨床數據公布有限，就已經(jīng)已有的臨床數據來(lái)看，ROR1是一個(gè)安全風(fēng)險比較高的靶點(diǎn)，兩款ROR1 CAR-T皆因此折戟。
2024年6月，Lyell的ROR1 CAR-T療法LYL797在三陰乳腺癌（TNBC）的I期臨床報告了發(fā)生了一例死亡事件，還有22%的患者出現肺炎相關(guān)的劑量限制毒性，最常見(jiàn)的嚴重程度為3級或更高。4個(gè)月后，Lyell便宣布停止對LYL797的開(kāi)發(fā)。Lyell的首席執行官Lynn Seely在電話(huà)會(huì )議上表示，LYL797遇到了安全問(wèn)題，并且沒(méi)有足夠的治療窗口。
無(wú)獨有偶，另一家ROR1開(kāi)發(fā)公司Oncternal也報告了ROR1 CAR-T（ONCT-808）臨床發(fā)生死亡案例，并且還預期ONCT-808治療會(huì )發(fā)生不良事件。ONCT-808的臨床開(kāi)發(fā)已經(jīng)停止，該公司正在考慮戰略替代方案。
參考出處
https://www.biospace.com/drug-development/merck-touts-100-complete-response-rate-for-anti-ror1-adc-as-first-line-lymphoma-treatment
https://www.merck.com/news/mercks-investigational-zilovertamab-vedotin-in-combination-with-r-chp-demonstrates-complete-response-rate-of-100-at-1-75-mg-kg-dose-in-phase-2-trial-of-previously-untreated-patients-with-diff/
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