隨著(zhù)全球老齡化浪潮加劇，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率隨之逐年上升。因此，探究衰老與神經(jīng)系統之間的關(guān)聯(lián)也成為了當下的熱門(mén)研究領(lǐng)域。值得關(guān)注的是，衰老被認為與線(xiàn)粒體功能受損相關(guān)。然而，衰老是否會(huì )通過(guò)影響神經(jīng)元的線(xiàn)粒體來(lái)驅動(dòng)“大腦衰老”，仍有待充分闡明。
2024年12月20日，浙江大學(xué)醫學(xué)院馬歡教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice 的研究論文。
該研究發(fā)現，促進(jìn)神經(jīng)元活性驅動(dòng)的線(xiàn)粒體DNA轉錄，可以改善老年小鼠認知能力。這一發(fā)現揭示了與衰老相關(guān)的認知能力下降的潛在靶標，為抗衰老研究和治療指明了新方向。
線(xiàn)粒體（mitochondrial）是細胞的能量工廠(chǎng)，它通過(guò)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生細胞中的能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP），為神經(jīng)元和突觸功能提供動(dòng)力。不僅如此，線(xiàn)粒體還是一種半自主細胞器，包含它們自己的基因組——線(xiàn)粒體基因組（mtDNA），與細胞中的許多生命活動(dòng)密切相關(guān)。
大腦衰老是一個(gè)以突觸功能和線(xiàn)粒體性能下降為特征的多方面過(guò)程。隨著(zhù)年齡增長(cháng)，大腦神經(jīng)元中的線(xiàn)粒體基因組（mtDNA）轉錄水平下降，這一現象與突觸和神經(jīng)元功能的下降相一致。然而，在大腦的信息處理過(guò)程中，線(xiàn)粒體基因的表達是如何被調節的尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊旨在探討神經(jīng)元和突觸的興奮是否以轉錄依賴(lài)的方式調節線(xiàn)粒體基因的表達。通過(guò)揭秘這種興奮依賴(lài)性線(xiàn)粒體基因轉錄偶聯(lián)（E-TCmito），可以為涉及認知衰老的關(guān)鍵因素之間的復雜相互作用提供見(jiàn)解。
研究團隊首先證明，神經(jīng)元和突觸活性可以增強興奮性神經(jīng)元的mtDNA表達，這是一個(gè)由活性依賴(lài)性線(xiàn)粒體鈣離子內流（[Ca2+]mito）和涉及線(xiàn)粒體鈣離子-鈣調素依賴(lài)性蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反應元件結合蛋白（CREBmito）的轉錄控制機制介導的過(guò)程。
由神經(jīng)元和突觸活性驅動(dòng)的年齡依賴(lài)性mtDNA表達
具體來(lái)說(shuō)，神經(jīng)元激活通過(guò)CaMKIImito以一種活性依賴(lài)的方式誘導線(xiàn)粒體鈣單轉運體（MCU）的磷酸化，從而前饋調節[Ca2+]mito。與之相反，這種活性依賴(lài)的過(guò)程通過(guò)磷酸化轉錄因子CREBmito來(lái)控制mtDNA的轉錄和表達。
因此，E-TCmito重新利用傳統上與細胞核興奮-轉錄耦聯(lián)（E-TCnuc）相關(guān)的分子來(lái)調節線(xiàn)粒體DNA轉錄，這些分子可以在與突觸激活密切相關(guān)的樹(shù)突狀區域特異性招募。
衰老過(guò)程中活性依賴(lài)的線(xiàn)粒體鈣內流及其在E-TCmito中的重要作用
進(jìn)一步研究顯示，無(wú)論是在體外細胞模型和體內動(dòng)物模型中，阻斷E-TCmito都會(huì )損害神經(jīng)元和突觸活性驅動(dòng)的mtDNA的轉錄表達，并嚴重破壞神經(jīng)元能量?jì)?，降低滿(mǎn)足突觸需求的電生理能力。
這種E-TCmito調節機制提供了關(guān)鍵的反饋控制，以保持突觸的韌性應對挑戰，并在記憶過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
E-TCmito在活性變化中調節線(xiàn)粒體和突觸韌性
值得一提的是，老年小鼠表現出活性依賴(lài)的線(xiàn)粒體鈣信號和mtDNA表達減少，表明E-TCmito與年齡密切相關(guān)。此外，在老年小鼠中表達一種組成型活性形式的CREBmito可以恢復神經(jīng)元和突觸活性驅動(dòng)的mtDNA表達，增加神經(jīng)元能量?jì)?，增強記憶表現。這一發(fā)現揭示了一種能夠緩解年齡相關(guān)認知衰退的潛在治療策略，也為“多思考，幫助大腦抗衰老”提供了理論支持。
E-TCmito在體內的作用及其恢復老年大腦功能的潛力
總的來(lái)說(shuō)，馬歡教授團隊這項發(fā)表于 Science 的研究揭示了E-TCmito在調節線(xiàn)粒體基因表達以響應神經(jīng)元和突觸活動(dòng)的關(guān)鍵作用，并表明E-TCmito的功能不同于經(jīng)典的細胞核興奮-轉錄偶聯(lián)（E-TCnuc）。這一發(fā)現強調了年齡依賴(lài)性E-TCmito如何維持神經(jīng)元能量?jì)?，維持突觸韌性，并通過(guò)以活性驅動(dòng)的方式調節線(xiàn)粒體來(lái)支持記憶。
研究模式圖：通過(guò)年齡依賴(lài)性E-TCmito將線(xiàn)粒體基因轉錄與認知活動(dòng)聯(lián)系起來(lái)
更重要的是，這項研究成果表明，靶向E-TCmito可以提供一種潛在治療方法來(lái)對抗年齡相關(guān)認知能力下降，為未來(lái)研究大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病開(kāi)辟了全新的、有價(jià)值的研究領(lǐng)域。
論文通訊作者馬歡教授表示，整個(gè)研究經(jīng)歷了7年的反復探索和試驗，從推測出機制到出現行為學(xué)上的認知能力改善，這些結果讓團隊成員都非常興奮。相關(guān)臨床轉化研究和藥物開(kāi)發(fā)正在進(jìn)行中，前期結果尤其是針對神經(jīng)退行性疾病的效果令人鼓舞。
浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫學(xué)院馬歡教授課題組李雯雯副研究員（附屬精神衛生中心）和李加瑞博士研究生為論文共同第一作者，馬歡教授為唯一通訊作者，該研究還得到了胡海嵐教授、李濤教授、段樹(shù)民院士、陳佺教授等人支持和幫助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547
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