根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）2024年發(fā)布的最新評估數據，在2022年，全球癌癥新增病例1996萬(wàn)例，全球癌癥死亡病例974萬(wàn)例。大約五分之一的男性或女性一生中會(huì )患上癌癥，而大約九分之一的男性和十二分之一的女性會(huì )死于癌癥。
對于癌癥患者而言，轉移是他們死亡的主要原因（占90%），根據癌癥類(lèi)型的不同，通常在數月至數十年的休眠期后發(fā)生轉移。因此，識別有轉移復發(fā)風(fēng)險的癌癥患者是一項重要且迫切的醫療需求。
近日，洛克菲勒大學(xué)的 Sohail Tavazoie 團隊（梅文彬為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究論文。
該研究表明，PCSK9基因的一種常見(jiàn)種系突變，促進(jìn)了乳腺癌轉移，與患者生存率降低有關(guān)。
這項研究首次提供了乳腺癌轉移的遺傳易感性證據，具有深遠的臨床意義，為開(kāi)發(fā)預防乳腺癌轉移的潛在療法奠定了基礎。此外，該研究也提示我們——癌癥轉移在一定程度上是一種遺傳疾病。
梅文彬
梅文彬，2019年本科畢業(yè)于北京大學(xué)，現為洛克菲勒大學(xué) Sohail Tavazoie 實(shí)驗室博士研究生，主要研究方向是使用計算工具和小鼠模型來(lái)研究人類(lèi)遺傳對復雜表型的影響，例如人類(lèi)乳腺癌轉移。
幾十年來(lái)，科學(xué)家們對轉移性腫瘤進(jìn)行了大量深入研究，包括廣泛的基因組測序，卻始終一無(wú)所獲。癌癥患者的腫瘤中充滿(mǎn)了突變基因，但沒(méi)有一個(gè)被證明能夠特異性驅動(dòng)腫瘤轉移。
因此，研究團隊推測，驅動(dòng)腫瘤轉移的突變或許是我們自身的基因，而不是腫瘤中的突變基因。
在這項新研究中，研究團隊發(fā)現PCSK9基因的一種常見(jiàn)（在70%的白人女性生殖細胞中出現）的錯義種系突變（rs562556，V474I，PCSK9蛋白的第474氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔?，該突變體與多個(gè)乳腺癌患者隊列的生存率降低相關(guān)。對攜帶這一基因突變的小鼠模型的研究顯示，該突變可導致乳腺癌轉移，從而降低小鼠生存率。而缺失PCSK9的缺失則減少了乳腺癌轉移定植。
從機制上來(lái)說(shuō)，該PCSK9突變體通過(guò)靶向降解腫瘤低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）受體，解除其對促轉移基因XAF1和USP18的抑制，從而促進(jìn)腫瘤的肺轉移起始事件和增強轉移增殖能力。通過(guò)抗PCSK9抗體治療，能夠有效抑制乳腺癌轉移。
研究團隊進(jìn)一步分析了瑞典的一個(gè)大型早期乳腺癌隊列的遺傳數據，結果顯示，rs562556純合子的患者在15年時(shí)的發(fā)生遠端轉移復發(fā)的風(fēng)險為22%，而非純合子僅為2%。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了乳腺癌轉移的遺傳基礎，表明了PCSK基因的一種常見(jiàn)突變控制了乳腺癌的轉移并能夠預測患者的生存率。
最后，論文通訊作者 Sohail Tavazoie 教授表示，雖然研究顯示PCSK9突變與癌癥轉移有關(guān)，但攜帶這種突變的患者也不必驚慌。統計數據顯示，攜帶這種突變的乳腺癌患者的轉移風(fēng)險為22%，也就是說(shuō)大多數患有早期乳腺癌且攜帶這種突變的患者不會(huì )發(fā)生轉移。此外，這項研究還顯示，使用抗體阻斷PCSK9能夠抑制乳腺癌轉移，而目前已有多款抗PCSK9單抗獲批用于治療高膽固醇血癥，這些藥物安全且耐受性良好。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01326-6
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