蛋白質(zhì)能夠將化學(xué)反應的速度提高許多個(gè)數量級，將光能轉化為化學(xué)能，并以維持生命所需的精準度調節細胞和生物體內的無(wú)數過(guò)程。天然蛋白質(zhì)由于具有這些強大的功能，長(cháng)期以來(lái)一直是分子工程中具有吸引力的靶點(diǎn)。
蛋白質(zhì)工程的目標包括從理解分子和細胞功能的機制到將蛋白質(zhì)用于催化、生物技術(shù)的實(shí)際應用，以及作為發(fā)現科學(xué)和醫學(xué)的精密工具。
而蛋白質(zhì)設計正在從從根本上和實(shí)際上重新思考上述方法。比起對現有蛋白質(zhì)的工程化，現在已經(jīng)可以從頭設計和構建具有復雜結構和功能的蛋白質(zhì)，這些從頭設計的蛋白質(zhì)與自然界中天然存在的蛋白質(zhì)一樣強大，但它們是全新的、用戶(hù)可編程。
這就是“從頭設計”（de novo design）的概念——如今，基于大型序列和結構數據集訓練的人工智能（AI）方法，已經(jīng)可以“書(shū)寫(xiě)”全新的具有新形狀和分子功能的蛋白質(zhì)，而無(wú)需從自然界中已存在的蛋白質(zhì)開(kāi)始。
2024年2月，加州大學(xué)舊金山分校的 Tanja Kortemme 在 Cell 期刊發(fā)表了題為：De novo protein design—From new structures to programmable functions（蛋白質(zhì)從頭設計——從新結構到可編程功能）的觀(guān)點(diǎn)文章。
該文章討論了基于物理學(xué)的建模方法和人工智能（AI）相結合的背景下，蛋白質(zhì)從頭設計領(lǐng)域的當前狀態(tài)。
新的蛋白質(zhì)折疊結構和更高級的組裝體可以通過(guò)相當高的實(shí)驗成功率來(lái)設計，一些需要對蛋白質(zhì)構象進(jìn)行可調節控制和精確的形狀互補性以實(shí)現分子識別的困難問(wèn)題也即將得到解決。
一些新興的方法將工程原理（可調性、可控性和模塊化）融入到了蛋白質(zhì)的從頭設計過(guò)程。利用從頭設計蛋白來(lái)結構細胞功能，以及反過(guò)來(lái)從頭構建細胞信號轉導系統，是令人興奮研究前沿。隨著(zhù)方法的改進(jìn)，還有越來(lái)越多的難題等待我們去解決。
對于蛋白質(zhì)從頭設計，人們當然會(huì )問(wèn)——如果可以從自然中現有的蛋白質(zhì)中借用、再利用和重編程，甚至可以從現有蛋白質(zhì)中獲得新功能，那么為什么要從頭設計和構建一切全新的蛋白質(zhì)呢？
事實(shí)上，進(jìn)化或重組現有蛋白質(zhì)成分以實(shí)現新功能的方法已經(jīng)取得了令人難以置信的成功，而從頭設計由于其明顯的局限性而長(cháng)期落后。設計的蛋白質(zhì)，即使活性不如天然蛋白質(zhì)，也需要廣泛的篩選工作來(lái)提高活性，而且許多想要的功能似乎遙不可及。
但如果我們可以完全從頭開(kāi)始設計功能蛋白，而不考慮進(jìn)化蛋白的特異質(zhì)特征，那么可能會(huì )有幾個(gè)明顯的優(yōu)勢。首先是啟用尚未在自然界中看到的功能（對于這些功能，定向進(jìn)化沒(méi)有明顯的現有起點(diǎn)）。其次，從頭設計可以讓我們創(chuàng )造出將工程原理——可調性、可控性和模塊化——從一開(kāi)始就融入設計過(guò)程的蛋白質(zhì)。
我們可以預先設計出具有以下特性的全新蛋白質(zhì)：1）可調的，這樣就很容易產(chǎn)生具有精確改變生化參數的蛋白質(zhì)；2）可控的，這樣就可以使蛋白質(zhì)的功能對內外刺激做出反應；3）模塊化的，這樣就可以很容易地將不同的功能集成到復合分子機器和組件中。
AI時(shí)代的蛋白質(zhì)從頭設計
蛋白質(zhì)設計的概念和方法
分子功能的從頭設計
從頭設計來(lái)控制細胞功能
計算從頭設計領(lǐng)域的研究正在邁向一個(gè)新起點(diǎn)。目前，人工智能在蛋白質(zhì)設計方面的應用使得許多雖然相對簡(jiǎn)單，但難度較大的設計目標變得更容易實(shí)現，也更加成功。具有多種功能的蛋白質(zhì)折疊結構甚至大型蛋白質(zhì)組裝體（它們作為疫苗已經(jīng)具有令人興奮的臨床應用）都可以通過(guò)高精度的結構工程來(lái)設計。越來(lái)越有可能通過(guò)基因工程的方式設計出全新蛋白質(zhì)，使其能夠緊密地與目標蛋白質(zhì)上用戶(hù)指定的表面結合。這些全新的結合蛋白的應用范圍從基礎細胞生物學(xué)探針到候選治療藥物。
長(cháng)期以來(lái)的目標，例如設計能夠感知新小分子信號的蛋白質(zhì)、設計涉及構象變化和變構作用的高級功能以及工程超靈敏開(kāi)關(guān)等新興行為，仍然面臨重大挑戰，但已經(jīng)觸手可及。在將設計系統與生物學(xué)進(jìn)行結合方面也取得了進(jìn)展，例如控制細胞組裝過(guò)程的幾何形狀、位置和時(shí)間。
前方有許多令人興奮的挑戰等待著(zhù)我們。目前的研究前沿包括對蛋白質(zhì)行為的預測，而不僅僅是其結構：例如，結合親和力、構象動(dòng)力學(xué)等定量參數，以及最終的細胞功能。深度學(xué)習領(lǐng)域的進(jìn)步需要足夠大規模的有價(jià)值數據，以實(shí)現這些行為的準確設計。
高級蛋白質(zhì)功能通常是以蛋白質(zhì)復合體的形式，將輸入信號與多種功能輸出耦合在一起；因此，預測性設計應該能夠整合多個(gè)目標。從數據中提取原則對于使所需的蛋白質(zhì)特性真正可工程化至關(guān)重要。新的機遇在于從頭開(kāi)始構建復雜功能，從頭設計蛋白質(zhì)可以根據可調性、可控性和模塊化的工程原理預先設計。具有可調性和可控性的新型組件家族可以重新組合以產(chǎn)生各種不同的行為。將這些全新的系統與生物過(guò)程進(jìn)行接口，既能使我們解構細胞功能，又能對其進(jìn)行控制。蛋白質(zhì)從頭設計領(lǐng)域正迅速發(fā)展，為科學(xué)家和工程師提供了一個(gè)激動(dòng)人心的環(huán)境，以解決許多尚未解決的挑戰。
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01402-2
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