神經(jīng)病理性疼痛是全球健康領(lǐng)域的重大挑戰之一，而人口老年化的發(fā)展使這一問(wèn)題更加嚴峻。因此，解析神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展機制，尋找新的治療靶點(diǎn)顯得尤為重要。脊髓是將外周信息傳遞至腦的核心節點(diǎn)。
以往的研究認為，脊髓投射神經(jīng)元主要將痛覺(jué)信息傳遞至對側腦。隨著(zhù)研究技術(shù)的發(fā)展，多個(gè)團隊報道腦干臂旁核（PBN）同時(shí)接收對側和同側脊髓的信息輸入。2020年，鄧娟解析了同側脊髓-PBN通路在疼痛誘導的舔舐行為中發(fā)揮重要作用，這一發(fā)現為痛覺(jué)信息的上行機制研究提供了新的思路。然而，這一雙側投射通路在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展過(guò)程中的功能仍然未知。
2024年12月23日，復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院/附屬華山醫院鄧娟課題組與復旦大學(xué)附屬華山醫院麻醉科王英偉教授合作，在 Cell 子刊 Neuron 上發(fā)表了題為：Tachykinin signaling in the right parabrachial nucleus mediates early-phase neuropathic pain development 的研究論文。
該研究揭示了右側（而非左側）腦干臂旁核（PBN）在神經(jīng)病理性疼痛的早期發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且PBN對神經(jīng)病理性疼痛的偏側化調控依賴(lài)于速激肽-1受體（NK1R）的活性。這些發(fā)現為神經(jīng)病理性疼痛的機制研究提供了新的靶點(diǎn)，也為神經(jīng)病理性疼痛的早期預警提供了生物標記物。
研究團隊利用SNI神經(jīng)病理性疼痛模型，解析了脊髓投射神經(jīng)元和接收脊髓信息輸入的PBN神經(jīng)元的功能，發(fā)現特異性凋亡靶標右側PBN的神經(jīng)元能顯著(zhù)緩解病理性疼痛誘發(fā)的痛覺(jué)過(guò)敏，而凋亡靶標左側PBN的神經(jīng)元不影響病理性疼痛的發(fā)展。
研究團隊進(jìn)一步采用光遺傳學(xué)結合全細胞電生理記錄技術(shù)解析了這種偏側化調控的機制，發(fā)現靶標右側PBN的脊髓-PBN通路在慢性疼痛發(fā)展早期（術(shù)后第三天）發(fā)生短時(shí)程可塑性增強。進(jìn)一步，研究者發(fā)現阻斷速激肽1型受體NK1R，或敲低NK1R的編碼基因Tacr1顯著(zhù)性消除了由神經(jīng)病理性疼痛誘導的環(huán)路可塑性。
為進(jìn)一步驗證NK1R這一關(guān)鍵靶點(diǎn)在病理性疼痛發(fā)展中的功能，研究者采用藥遺傳學(xué)、藥理學(xué)和基因編輯等一系列技術(shù)，在右側PBN中特異性抑制Tacr1陽(yáng)性神經(jīng)元、阻斷NK1R受體或者敲低Tacr1基因，發(fā)現這些調控手段都能顯著(zhù)緩解神經(jīng)病理性疼痛誘導的痛覺(jué)敏化。說(shuō)明，NK1R的活性在神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)痛覺(jué)敏化發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要。最后，研究團隊在病理性疼痛發(fā)展后期對投射到PBN的脊髓神經(jīng)元以及PBN中的Tacr1神經(jīng)元進(jìn)行抑制，發(fā)現并未改善由SNI引起的痛敏癥狀。這些結果表明，右側PBN僅在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展的早期發(fā)揮調控作用。
圖1. 右側臂旁核調控病理性疼痛發(fā)展的機制。PBN接收雙側脊髓的信息輸入（左側PBN紅色虛線(xiàn)，右側PBN紅色實(shí)線(xiàn)）；在病理性疼痛發(fā)展過(guò)程中，靶標右側PBN的脊髓上行通路發(fā)生短時(shí)程可塑性增強（Short-term facilitation）；在右側PBN中凋亡接收脊髓輸入的神經(jīng)元（PBNSC）、抑制Tacr1陽(yáng)性神經(jīng)元、阻斷NK1R或者敲低Tacr1基因顯著(zhù)緩解左側和右側SNI導致的痛覺(jué)敏化。
復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院/附屬華山醫院鄧娟研究員和復旦大學(xué)附屬華山醫院麻醉科王英偉教授為該論文的通訊作者。復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院博士生李銀霞和博士后Ngoc T. Ha為該論文共同第一作者。鄧娟課題組科研助理李娟、碩士生嚴雅馨等為該論文做出了重要貢獻，研究過(guò)程得到了中國科學(xué)院腦智卓越中心（神經(jīng)所）孫衍剛研究員、復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院程田林研究員和李博研究員的大力支持。
鄧娟課題組長(cháng)期招聘博士后，致力于慢性疼痛的基礎轉化研究。采用病毒示蹤、光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)、動(dòng)物行為學(xué)及電生理學(xué)等技術(shù)方法，結合多種慢性疼痛動(dòng)物模型，探索慢性疼痛及相關(guān)情緒障礙的發(fā)生發(fā)展機制。探究脊髓電刺激鎮痛的機制，希望通過(guò)機制研究?jì)?yōu)化刺激模式，研發(fā)神經(jīng)調控與藥物治療的聯(lián)合策略。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00878-X
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