隨著(zhù)默沙東的退出，TIGIT靶點(diǎn)迎來(lái)了至暗時(shí)刻。

       12月16日，默沙東在其官網(wǎng)宣布，正式終止TIGIT單抗 Vibostolimab的臨床開(kāi)發(fā)項目。早在今年8月8日，該藥物的III期 KeyVibe-008臨床試驗遭遇失敗并被叫停，此次則是徹底終止其開(kāi)發(fā)計劃。

       TIGIT靶點(diǎn)曾是近年來(lái)最受業(yè)界關(guān)注的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，尤其是具備與放化療、分子靶向藥聯(lián)用對抗癌癥潛力，一度被視為是下一個(gè)“PD-1”。誘人的市場(chǎng)前景吸引了諸多藥廠(chǎng)入局，羅氏、默沙東、BMS、諾華等MNC皆競相投身其中。

       理想很豐滿(mǎn)，現實(shí)很骨感。大量的臨床投入并沒(méi)有換來(lái)相應的產(chǎn)出，羅氏、默沙東等巨頭的TIGIT管線(xiàn)先后折戟，這也讓TIGIT靶點(diǎn)成藥前景開(kāi)始變得撲朔迷離。

       曾經(jīng)的榮光

       TIGIT靶點(diǎn)并沒(méi)有特別源遠的歷史，它最初是由羅氏旗下基因泰克研究團隊所發(fā)現，并于2009年首次在《Nature Immunology》期刊證實(shí)：該基因具有免疫球蛋白樣（IgV）結構域和免疫受體蛋白酪氨酸抑制基序（ITIM）。

       TIGIT是Ig超家族的一個(gè)受體分子，由224個(gè)氨基酸組成，I型跨膜蛋白，主要表達在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、濾泡輔助T細胞上，在調節固有和適應性免疫方面具有重要作用。多項研究顯示，在乳腺癌、肺腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胃癌以及血液腫瘤等多種癌癥的細胞微環(huán)境中，均發(fā)現了TIGIT的過(guò)表達情況，并且還伴隨著(zhù)PD-1、TIM3、LAG3等免疫檢查點(diǎn)的高水平表達，這意味著(zhù)在聯(lián)合用藥方面存在潛在的可行性與探索空間。

       TIGIT的配體包括CD112和CD155，在單核細胞、樹(shù)突狀細胞（DC）和許多非造血細胞（包括不同組織學(xué)類(lèi)型的腫瘤細胞）上表達。此外，TIGIT還與CD226和CD96競爭配體，相比之下其對CD155具有最高的親和力。

圖：TIGIT作用機制，來(lái)源：華金證券

       臨床前研究表明，用單抗阻斷TIGIT可以逆轉多種腫瘤模型中抗腫瘤NK細胞的衰竭，同時(shí)以NK細胞依賴(lài)的方式阻斷TIGIT還可導致強大的腫瘤特異性T細胞免疫，進(jìn)而提高荷瘤動(dòng)物的整體生存率。

       基于這些研究成果，TIGIT自然而然地成了癌癥治療領(lǐng)域中備受矚目的熱門(mén)靶點(diǎn)，吸引著(zhù)眾多科研力量與藥企投身相關(guān)研究與開(kāi)發(fā)工作。相關(guān)數據顯示，目前全球有超80個(gè)TIGIT項目在研，進(jìn)展最快的已進(jìn)入III期臨床，羅氏、默沙東、AZ、GSK、吉利德等多家制藥巨頭爭相布局。

       其中，羅氏是TIGIT領(lǐng)域的領(lǐng)導者。自從2002年發(fā)現TIGIT靶點(diǎn)后，便圍繞TIGIT靶點(diǎn)開(kāi)展了數十項臨床試驗。在2020年時(shí)，羅氏開(kāi)始嘗試TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1單抗Tecentriq的聯(lián)用組合，在關(guān)于非小細胞肺癌（NSCLC）的II期臨床CITYSCAPE中，取得了顯著(zhù)成效，引發(fā)行業(yè)轟動(dòng)。

       也正是基于這一次的成功，促使TIGIT成為繼PD-1之后業(yè)界最關(guān)注的抗癌靶點(diǎn)，MNC開(kāi)始集中布局，瘋搶全球TIGIT在研臨床管線(xiàn)。BMS、GSK、諾華、Coherus均出手引進(jìn)TIGIT管線(xiàn)，其中GSK出手最為大方，僅首付款就高達6.25億美元。

圖：全球TIGIT管線(xiàn)BD一覽，來(lái)源：錦緞研究院

       MNC巨頭的重磅加入將TIGIT 靶點(diǎn)推至史無(wú) 前例的熱度，并且在規模與推進(jìn)速度上，顯示出市場(chǎng)對創(chuàng )新免疫療法的急切渴望，以及對TIGIT這一新興靶點(diǎn)重塑免疫治療市場(chǎng)格局寄予的厚望。

       MNC接連敗退

       故事的發(fā)展并沒(méi)有如業(yè)界想象的那樣順利。

       隨著(zhù)臨床試驗的深入，TIGIT靶點(diǎn)藥物實(shí)際療效和安全性都需要接受更為嚴苛、全面且細致的審視與檢驗，失敗也接二連三地到來(lái)。

       羅氏的Tiragolumab是TIGIT單抗領(lǐng)域的標志性藥物，在2021年獲得了美國FDA授予的突破性藥物資格。然而，2022年3月Tiragolumab就遭遇失敗，羅氏宣布Tiragolumab單抗與Atezolizumab（PD-L1單抗）+化療聯(lián)合治療小細胞肺癌（SCLC）的III期臨床SHYSCRAPER-02研究未達到PFS和OS的共同主要終點(diǎn)，成為全球首個(gè)TIGIT III期臨床失敗案例。

       同年5月，羅氏再次宣布Tiragolumab單抗與Atezolizumab聯(lián)用一線(xiàn)治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未達到其PFS的主要終點(diǎn)。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化療用于一線(xiàn)治療NSCLC的III期臨床研究SKYSCRAPER-06沒(méi)有達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的主要終點(diǎn)，被羅氏宣布終止。

       肺癌是最重要的賽道之一。PD-1抑制劑正是因為拿下肺癌適應癥，才逐漸有了如今的地位，而Tiragolumab在肺癌領(lǐng)域的接連失敗，對TIGIT靶點(diǎn)而言幾乎是毀滅性的。

       羅氏并非唯一的失敗者，其他MNC的TIGIT藥物同樣命途多舛。

       一眾MNC中，諾華是最明智的。在從百濟神州引進(jìn)Ociperlimab后，諾華并沒(méi)有急于去驗證，而是對其進(jìn)行持續全面評估。2023年7月，諾華基于多方面綜合評估，最終決定終止這項合作，并將全球開(kāi)發(fā)權益歸還給百濟神州。與此同時(shí)，百濟神州也終止了III期臨床研究AdvanTIG-301，僅保留AdvanTIG-302研究，只不過(guò)市場(chǎng)已經(jīng)很少能聽(tīng)到這條管線(xiàn)的消息了。

       無(wú)獨有偶，BMS也在近兩年選擇放棄TIGIT靶點(diǎn)。BMS先是由于藥物的毒性安全問(wèn)題，在2023年宣布終止其抗TIGIT藥物BMS-986207的II期臨床試驗，又在今年8月，宣布退出與Agenus的TIGIT合作項目，并“退貨”了已經(jīng)支付了2億美元預付款的TIGIT雙特異性抗體AGEN1777。

       與它們相比，默沙東顯然在TIGIT靶點(diǎn)投入了更多精力，畢竟其擁有K藥這個(gè)大單品，如果能夠將TIGIT靶點(diǎn)與PD-1聯(lián)用打通，那么無(wú)疑將大幅提升K藥的市場(chǎng)競爭力?；诖?，默沙東對TIGIT單克隆抗體Vibostolimab寄予厚望，將其與PD-1聯(lián)用，用于多種腫瘤適應癥的治療。其中黑素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌的臨床研究均已進(jìn)入III期。

       但十分可惜的是，默沙東還是遭遇了連續的失敗。2023年3月，Vibostolimab與PD-1聯(lián)用在治療NSCLC的II期KeyVibe-002研究中遭遇挫折，其治療效果不如多西他賽；2024年5月，因為免疫副作用，默沙東停止了Vibostolimab聯(lián)用K藥輔助治療黑色素瘤的III期臨床；8月，默沙東再次終止了Vibostolimab聯(lián)用K藥用于一線(xiàn)治療小細胞肺癌的III期臨床；12月，正式宣告終止Vibostolimab的臨床開(kāi)發(fā)項目。

       默沙東的退出，對于TIGIT靶點(diǎn)而言無(wú)疑是最壞的消息。當這個(gè)靶點(diǎn)失去了最大的潛在買(mǎi)家，它的價(jià)值亦將顯著(zhù)降低。一眾MNC退出后，TIGIT靶點(diǎn)的關(guān)注度已經(jīng)大幅下降，但仍有不少管線(xiàn)在持續推進(jìn)中。

       羅氏的Tiragolumab雖然在肺癌屢屢受挫，但其聯(lián)合療法用于一線(xiàn)治療食管鱗狀細胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08臨床III期試驗的積極結果，其治療肝癌的聯(lián)合療法III期臨床試驗也在推進(jìn)中。

       此外，阿斯利康的TIGIT和PD-1的雙抗藥物Rilvegostomig正在進(jìn)行多項臨床研究，包括HNSCC，膽道癌，NSCLC，及其他晚期腫瘤；GSK的Belrestotug與PD-1單抗Dostarlimab聯(lián)用一線(xiàn)治療晚期NSCLC于今年9月正式推進(jìn)至臨床III期；吉利德的TIGIT抗體Domvanalimab與PD-1單抗Zimberelimab聯(lián)用治療NSCLC III期臨床試驗也在進(jìn)行中，并取得積極效果。

       敗局之下，TIGIT靶點(diǎn)雖然已經(jīng)陷入絕境，但也并不是毫無(wú)機會(huì )。

       夕陽(yáng)之下

       回溯過(guò)往，TIGIT靶點(diǎn)之所以能成為研發(fā)熱點(diǎn)，很大一部分原因與PD-1有關(guān)。

       一方面，PD-1市場(chǎng)競爭十分激烈，在國內，除已有16款PD-(L)1產(chǎn)品獲批上市外，臨床試驗登記數量累計超650條，涉及企業(yè)超150家，其中超180條處于III期臨床階段。與此同時(shí)，隨著(zhù)O藥、K藥的核心專(zhuān)利將在2027年及2018年到期，同類(lèi)藥物數量激增必將導致市場(chǎng)高度同質(zhì)化，PD-1市場(chǎng)規模增長(cháng)也將逐漸放緩。

       另一方面，PD-1單抗存在僅在少數癌種應答率較高的缺陷。在臨床實(shí)踐中，PD-(L)1抗體單藥治療腫瘤的響應率仍相對偏低（20%～30%），只有少部分患者能夠有較好的應答，導致其單藥治療存在臨床局限性。因此，市場(chǎng)迫切需要尋找新的免疫檢查點(diǎn)靶標及藥物。

       TIGIT和PD-(L)1在免疫抑制的機制上有一定的相似性，但作用的細胞類(lèi)型和具體環(huán)節存在差異，二者聯(lián)用有可能產(chǎn)生協(xié)同的免疫激活效果，這就是默沙東、BMS等免疫療法巨頭愿意花重金投入TIGIT靶點(diǎn)的原因。

       然而，盡管理論上TIGIT靶點(diǎn)藥物與PD-(L)1抑制劑聯(lián)合有協(xié)同增效的潛力，但在實(shí)際臨床試驗中，這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢并沒(méi)有充分體現，而單藥治療效果與PD-(L)1單藥治療相比也相去甚遠。同時(shí)，TIGIT靶點(diǎn)藥物在調節免疫系統時(shí)，可能會(huì )引發(fā)免疫相關(guān)不良反應，影響了藥物的有效評估和進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       TIGIT至今未能成藥，可能是TIGIT靶點(diǎn)在腫瘤免疫調節中的作用從一開(kāi)始就被高估了，也可能是由于聯(lián)合用藥的劑量、用藥順序、治療周期等因素尚未優(yōu)化。但讓巨頭們果斷放棄TIGIT的另一大原因，在于雙抗的崛起令TIGIT的臨床意義逐漸弱化。

       今年9月，康方的依沃西（PD-1/VEGF雙抗）數據公布后，雙抗迅速成為各大藥企關(guān)注的新熱點(diǎn)。默沙東斥資33億美元拿下禮新醫藥PD-1/VEGF的雙特異性抗體LM-299，BioNTech以9.5億美元的高價(jià)收購成立僅6年的雙抗研發(fā)公司普米斯。與此同時(shí)，針對更廣泛的PD-(L)1雙抗藥物，如PD-(L)1+41BB（CD137）、CD47、TIGIT、LAG3、HER2、CTLA4等雙抗靶點(diǎn)正在成為各大藥企新的研發(fā)方向。

       更重要的是，隨著(zhù)時(shí)間推移，PD-(L)1市場(chǎng)逐漸飽和，新的免疫治療靶點(diǎn)和技術(shù)如雙抗、ADC等藥物不斷涌現，使得PD-(L)1在腫瘤治療領(lǐng)域的優(yōu)勢不再像過(guò)去那般突出。而TIGIT靶點(diǎn)作為主要與PD-(L)1聯(lián)用的方案，在PD-(L)1時(shí)代流逝的大背景下，也面臨著(zhù)失去依托的困境。

       但我們也應該認識到，盡管TIGIT臨床試驗多次失敗，可并不意味著(zhù)TIGIT靶點(diǎn)的終結。由于TIGIT參與的免疫調節機制十分復雜，與其他免疫檢查點(diǎn)以及免疫細胞之間存在著(zhù)錯綜復雜的相互作用，未來(lái)可能需要持續研究探索，設計不同的聯(lián)用方案，優(yōu)化臨床試驗方案才能真正發(fā)揮TIGIT藥物的療效。