今日，信達生物與復融生物共同宣布，雙方達成一項臨床研究和供藥合作協(xié)議，共同探索信迪利單抗和FL115聯(lián)用在晚期實(shí)體瘤患者中的潛力。根據協(xié)議條款，信達生物將免費提供聯(lián)合試驗使用的信迪利單抗注射液，復融生物將在中國開(kāi)展臨床I/II期研究，評估信迪利單抗注射液聯(lián)合FL115在中國腫瘤患者中的安全性、耐受性和初步療效。
信迪利單抗是一款PD-1抑制劑，目前已獲批用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等領(lǐng)域；FL115新一代長(cháng)效化IL-15/IL-15Rα單體Fc融合蛋白，對NK細胞和T細胞具有激活作用，與PD-1聯(lián)合用藥有望提高患者的治療效果。
關(guān)于信迪利單抗
信迪利單抗（商品名：達伯舒®）是信達生物和禮來(lái)制藥共同合作研發(fā)的PD-1抑制劑。作為一種人類(lèi)免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，該藥物能特異性結合T細胞表面的PD-1分子，從而阻斷導致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（PD-L1）通路，重新啟動(dòng)淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。
該藥物已在中國獲批并納入新版國家醫保目錄七項適應癥，具體包括非鱗狀NSCLC、鱗狀NSCLC、EGFR 突變非鱗狀NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌、典型霍奇金淋巴瘤。具體來(lái)看：
該藥物1L 非鱗肺癌數據亮眼；ORIENT-11 試驗顯示，在397 名既往未經(jīng)治療的局晚期或轉移性驅動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC 患者中，培美曲塞+鉑類(lèi)聯(lián)合信迪利單抗組的PFS、ORR 分別達到8.9m、51.9%，顯著(zhù)高于化療組的為5.0m、29.8%，在培美曲塞和鉑類(lèi)化療中加入信迪利單抗可顯著(zhù)延長(cháng)PFS。同時(shí)安全性可控，信迪利單抗組與化療組3 級及以上不良反應的發(fā)生率分別為61.7%及58.8%。
信迪利單抗也是國內第三家獲批1L 肺鱗癌免疫療法：在信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)對比化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀NSCLC 的ORIENT-12 研究中，顯示信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類(lèi)可顯著(zhù)延長(cháng)PFS（5.5m vs 4.9m，HR=0.532），OS數據尚不成熟，但信迪利單抗組已表現出獲益趨勢（HR=0.567）。
此外，信迪利單抗聯(lián)合化療2L 治療EGFRm 非鱗肺癌獲批；Ⅲ期ORIENT-31 期中分析結果已發(fā)表于《柳葉刀·呼吸病學(xué)》，試驗顯示，信迪利單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合化療組、信迪利單抗聯(lián)合化療組、化療組的mPFS 分別為7.2 個(gè)月、5.5 個(gè)月和4.3 個(gè)月，獲得顯著(zhù)PFS 延長(cháng)。3 級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為56%、41%及49%。
在信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線(xiàn)治療肝細胞癌的患者中；Ⅲ期ORIENT-32臨床結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥組的mPFS 與mOS 均顯著(zhù)長(cháng)于索拉非尼組：mPFS 分別為4.6 個(gè)月與2.8 個(gè)月；mOS 試驗組尚未達到，對照組為10.4 個(gè)月。
晚期胃癌一線(xiàn)治療的Ⅲ期臨床研究ORIENT-16 中：對比信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合XELOX 化療，結果顯示PDL1CPS≥5 的患者中，聯(lián)合信迪利單抗顯著(zhù)延長(cháng)PFS（7.7 個(gè)月vs 5.8 個(gè)月）和OS（18.4 個(gè)月vs 12.9 個(gè)月），ORR從59.6%提高至72.8%，在全人群中的PFS 與OS也得到受益。
信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療食管鱗癌的Ⅲ期臨床數據顯示：CPS≥10 患者的mOS 與mPFS 分別達到17.2 個(gè)月與8.3 個(gè)月，對比化療顯著(zhù)延長(cháng)了患者總生存期。
信迪利單抗用于治療復發(fā)難治性cHL 患者的Ⅱ期臨床數據顯示：ORR達到80.4%，三級以上治療相關(guān)不良反應發(fā)生率為18%。
關(guān)于FL115
FL115是全球唯一一款長(cháng)效單鏈設計的IL-15腫瘤免疫激動(dòng)劑，在分子設計上，復融生物首 創(chuàng )性地利用Fc單體延長(cháng)IL-15的半衰期，單鏈設計在保持藥物有效性不變的情況下，有效避免了細胞因子的毒性問(wèn)題（細胞因子風(fēng)暴、Fc效應功能等），這使得FL115的給藥劑量達到史無(wú) 前例的水平，展現出良好的安全性，突破細胞因子療法的安全性顧慮。且具有分子量小、實(shí)體瘤穿透能力強、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單穩健等多重優(yōu)勢，展現出了極 佳的成藥性（抗體類(lèi)似的產(chǎn)量和低免疫原性）。目前已在中美開(kāi)展3項臨床I期研究。
一項臨床2b期試驗QUILT3.055結果顯示，IL-15聯(lián)合PD-1抑制劑治療PD-1/L1治療失敗的二線(xiàn)及以上的NSCLC，中位總生存(mOS)為14.1m，此外，不論PD-L1表達情況，NSCLC患者均能從中獲益。研究結果提示IL-15通過(guò)與PD-1/L1抑制劑聯(lián)用通過(guò)激活 NK 和 T 細胞來(lái)挽救 CPI 活性發(fā)揮全新作用機制， 18 個(gè)月和 21 個(gè)月OS率分別為 33% 和 30%， 超過(guò)目前治療標準。
關(guān)于IL-15
IL-15是一種多效細胞因子，最初被認為是T細胞生長(cháng)因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，其mRNA在人體中的多種細胞和組織均有表達，如心、肺、腎、肌肉以及胎盤(pán)等。IL-15具有多種生物學(xué)功能，如免疫調節，參與調節NK細胞、記憶性CD8+T細胞、NKT細胞等多種免疫細胞的存活、增殖與功能。在抗腫瘤上，IL-15主要是通過(guò)促進(jìn)CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化；研究發(fā)現，在多種實(shí)驗動(dòng)物腫瘤模型中，利用IL-15治療均可以促進(jìn)腫瘤的消退，減少腫瘤的轉移，提高存活率。
據不完全統計，目前全球僅批準一款I(lǐng)L-15靶向藥，即Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）；2024年4月，FDA批準的Anktiva聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療對BCG無(wú)應答且伴有原位癌（CIS）的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者。除此以外，大多IL-15靶向藥處于早期臨床。
部分處于臨床以上階段的IL-15藥物
關(guān)于PD-(L)1抑制劑聯(lián)用的臨床探索
以Opdivo和Keytruda為代表的PD-(L)1藥物打開(kāi)了腫瘤免疫治療（IO）的新天地，讓肺癌、腎癌、黑色素瘤等癌癥患者得到顯著(zhù)的生存獲益，并已經(jīng)成為腫瘤治療的基石藥物。
2023年，全球PD-(L)1市場(chǎng)規模達到520億美元，其中Keytruda的凈銷(xiāo)售額250億美元，登頂全球藥品銷(xiāo)售榜單第一名。根據IQVIA，預計至2028年，全球PD-(L)1市場(chǎng)規模有望超過(guò)900億美元，占全球腫瘤藥物市場(chǎng)比例為22.0%。
目前，頭部企業(yè)圍繞PD-(L)1進(jìn)行腫瘤管線(xiàn)生命周期管理策略分為以下3類(lèi)：
PD-(L)1的新機制聯(lián)用升級：PD-(L)1聯(lián)合ADC、腫瘤疫苗已經(jīng)進(jìn)入國際III期，TCE雙抗、溶瘤病毒等新藥物機制尚處于探索階段；
PD-(L)1升級：1）優(yōu)勢PD-(L)1品牌布局單抗聯(lián)用的復方制劑延長(cháng)專(zhuān)利期、鞏固優(yōu)勢；2）基于PD-(L)1的雙抗可能為后來(lái)者提供彎道超車(chē)的機會(huì )；
可及性升級：皮下劑型延長(cháng)專(zhuān)利期+布局早期癌癥拓展可及人群，通過(guò)早期癌癥、單藥、聯(lián)用口服藥促進(jìn)處方轉化。
參考資料
1、各公司官網(wǎng)
2、CPHI制藥在線(xiàn)
3、長(cháng)江證券、海通國際
合作咨詢(xún)
肖女士
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