澤布替尼在海外的快速放量，令市場(chǎng)投資者對其印象往“大單品”公司在靠攏，殊不知，這位國內“創(chuàng )新藥一哥”的后續豐富的布局正在悄悄的生根發(fā)芽。

（圖片來(lái)源：百濟神州官網(wǎng)）

       百濟神州想要邁過(guò)MNC的門(mén)檻，只有一個(gè)澤布替尼顯然是不夠的，懸念在于誰(shuí)是公司下一個(gè)現象級的單品。而公司后續的管線(xiàn)承接情況，不僅關(guān)系著(zhù)百濟神州的長(cháng)線(xiàn)價(jià)值，也將是未來(lái)數年內國內醫藥二級市場(chǎng)最重要的行業(yè)里程碑之一。

       本文旨在盤(pán)點(diǎn)百濟神州新技術(shù)領(lǐng)域部分核心管線(xiàn)的布局，以饗讀者。

       ADC領(lǐng)域布局

       百濟神州的ADC方面，首先可以看它申請的專(zhuān)利大致的payload和linker是什么方向。根據百濟神州從去年到現在公布的專(zhuān)利來(lái)看，其follow的大致是第一三共的方向，payload選擇在DXD上進(jìn)行改良，linker選擇在GGFG的結構上進(jìn)行優(yōu)化，。如下圖所示，這是2023年7月公布的專(zhuān)利，GGFG的linker方面，第一個(gè)甘氨酸的羰基下連接一個(gè)糖基，四個(gè)羥基大大增加了linker的親水性。linker親水性的增加是linker改良的大趨勢，這里不多加贅述。

（圖片來(lái)源：專(zhuān)利書(shū)WO2023125530A1，醫藥魔方數據庫）

       之后從2023年到如今的專(zhuān)利公開(kāi)，一些改良上確實(shí)十分驚艷，但總體思路仍然是站在第一三共的肩膀上去做better。

       管線(xiàn)方面，如圖所示，百濟目前的ADC代表管線(xiàn)是BGB-C354，靶向B7H3的ADC，該靶點(diǎn)相信不用多介紹，之前在拆解第一三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》中已經(jīng)進(jìn)行了詳細闡述，按照百濟研發(fā)日自己的說(shuō)法，它將該藥與第一三共的DS-7300進(jìn)行了詳細的對比，關(guān)于具體的payload和linker先按下不表，它這里的說(shuō)法是對比DS-7300有了更好的旁觀(guān)者效應以及l(fā)inker更好的穩定性（具體的結構，百濟賣(mài)了個(gè)關(guān)子，只說(shuō)是TOPi類(lèi)型payload以及親水的linker）。不過(guò)相比DS-7300，百濟的ADC的DAR值確實(shí)做到了很高，DS-7300為4，而百濟的ADC達到了8，這里面推測是linker的結構使其擁有了更好靶向腫瘤的精準性，從而提高了安全性，敢于將DAR升高。

（圖片來(lái)源：百濟研發(fā)日PPT）

       具體的這條B7-H3 ADC管線(xiàn)的payload-linker究竟如何？根據津津藥道的推測，大致如下圖所示，主要還是linker上親水側鏈的添加，筆者水平有限目前只能看出親水性。而根據津津藥道的推測，實(shí)現多剪切位點(diǎn)串聯(lián)增加腫瘤特異性及剪切效率，通俗來(lái)說(shuō)，讓子彈打得更加精準，提高療效的同時(shí)也提高了安全性。

（圖片來(lái)源：津津藥道）

       目前已經(jīng)在中國、美國、澳大利亞等地啟動(dòng)了I期臨床研究，此靶點(diǎn)上大家期許的是它在一些大癌種方面的突破，百濟神州的方向是開(kāi)發(fā)治療肺癌和頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC），也算是該靶點(diǎn)的經(jīng)典方向了，不過(guò)還是那個(gè)問(wèn)題，在SCLC上未來(lái)要面臨DLL3 ADC的激烈競爭；HNSCC上未來(lái)大概率要面臨EGFR靶點(diǎn)ADC的競爭，B7H3靶點(diǎn)要想有想象力，還是要看是否能把適應癥拓展到NSCLC上。

       百濟的另一條臨床I期的ADC管線(xiàn)是BG-C137，該ADC主要的看點(diǎn)是靶點(diǎn)的差異化：FGFR2b，一個(gè)目前來(lái)看比較冷門(mén)的靶點(diǎn)，百濟在這個(gè)靶點(diǎn)上走在了全球的前列。眾所周知，FGFR是通路類(lèi)型的靶點(diǎn)，在小分子或者單抗來(lái)用它抑制通路上此前抑制是個(gè)熱門(mén)方向。

       BG-C137的DAR值同樣做到了8，用的payload同樣是Topi，推測仍然是DXD基礎上微調的better，與之前不同的是，該ADC用到了差異化的抗體骨架，而B(niǎo)GB-C354據推測應該和第一三共的抗體是相同的。從降低毒性等方面的敘述而言，應該用的linker如上文所示，糖基側鏈使得其擁有更精準的腫瘤特異性。適應癥拓展方面，該靶點(diǎn)在消化道腫瘤上是較為成熟的：約有24%的胃癌患者呈FGFR2b陽(yáng)性，是一個(gè)不算小的市場(chǎng)。

（圖片來(lái)源：百濟神州第三季度投資者演示材料）

       同靶點(diǎn)ADC競爭對手方面，百濟要面臨的競爭對手是安領(lǐng)科的ALK201，安領(lǐng)科背后的股東是君實(shí)生物，二者的聯(lián)系較為緊密。目前，這兩條競爭關(guān)系的管線(xiàn)申報臨床的時(shí)間極其接近，相差不到一個(gè)月。就看之后會(huì )怎么拓展適應癥了。

       百濟神州ADC的情況，大抵如此。

       多抗方向布局廣泛

       百濟在多抗方向目前來(lái)看布局是相當廣泛的。

       自研管線(xiàn)之中比較有特色的首推三抗：BG-T187，靶向EGFR和c-MET（c-MET為雙表位）兩個(gè)靶點(diǎn)，于今年獲批九月獲批臨床。關(guān)于這兩個(gè)靶點(diǎn)首先想到的應該是強生的同靶點(diǎn)埃萬(wàn)妥單抗，不過(guò)強生的是雙抗，比較出色的戰績(jì)自然是《盲盒開(kāi)出王炸：肺癌領(lǐng)域大變天》敘述的關(guān)于頭對頭擊敗奧希替尼的故事，未來(lái)將成功在NSCLC這一最大癌種之一的市場(chǎng)上開(kāi)疆拓土。

       同靶點(diǎn)競爭方面，嘉和生物的GB263T靶向EGFR的一個(gè)靶點(diǎn)和c-MET的兩個(gè)靶點(diǎn)，比百濟神州稍快一步。

       之所以說(shuō)該靶點(diǎn)有意思，主要緣于它在埃萬(wàn)妥單抗上展現出來(lái)的確定性：解決奧希替尼等三代靶向藥之后的耐藥問(wèn)題。百濟的該三抗是否來(lái)晚了？未必，其在雙抗基礎上對c-MET更加強勁的結合力，也許之后會(huì )是迭代埃萬(wàn)妥單抗的關(guān)鍵利器。

       目前，該三抗已經(jīng)在美國，澳大利亞和中國開(kāi)展臨床試驗。

（圖片來(lái)源：Bispecific Antibodies for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia）

       另一項比較有意思的雙抗是BGB-B3227，它是TCE之后的下一代免疫細胞銜接抗體。其靶向MUC和CD16A兩個(gè)靶點(diǎn)，關(guān)于MUC1這個(gè)靶點(diǎn)在關(guān)于第一三共的文章《ADC一哥，沖向新金礦》對該靶點(diǎn)進(jìn)行了較為詳盡的敘述。而CD16A是NK細胞上的受體，如上圖所示，該雙抗起的主要作用就是鏈接NK細胞和腫瘤細胞，而根據百濟神州研發(fā)日PPT中的敘述，NK活化受體CD16A在MUC1＋的腫瘤中高表達，這也是選擇這兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行組合的主要原因。

（圖片來(lái)源：百濟神州2023研發(fā)日）

       此外，還有一點(diǎn)巧思體現在PPT中。因為一些MUC1是可溶性的，所以一些MUC1抗體并不能結合在腫瘤細胞的MUC1上，導致“空靶”。而百濟神州的雙抗則靶向MUC1的近膜端表位，如圖中的PPT所示，它與MUC1單抗進(jìn)行了對比實(shí)驗，在增加可溶性MUC1濃度的情況下比較兩種抗體的結合百分比，百濟的雙抗結合百分比下降明顯比單抗下降慢很多，可溶性MUC1濃度相差了兩個(gè)數量級。

       關(guān)于CD16A受體更細致的闡述，這里推薦一篇文獻：《One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fcγ receptor IIIa / CD16a structure》。篇幅所述，此處不再贅述。

       小分子——百濟神州拿手領(lǐng)域

       百濟神州就是靠BTK抑制劑發(fā)家的，應該說(shuō)小分子這方面是百濟神州的拿手領(lǐng)域了。

       在臨床I期的管線(xiàn)中，有兩條管線(xiàn)是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制劑，這個(gè)靶點(diǎn)似乎沒(méi)怎么聽(tīng)過(guò)，這是怎樣的靶點(diǎn)？相關(guān)通路圖片及參考文獻如下圖所示。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，HPK1是蛋白激酶的一種，可以負反饋調節T細胞受體，即削弱T細胞的免疫效應，而如果能夠抑制HPK1，就能夠使得對T細胞的負反饋被解除，增強細胞免疫的功效了。

       在臨床I期的管線(xiàn)中，有兩條管線(xiàn)是HPK1（Hematopoietic progenitor kinase 1）抑制劑，這個(gè)靶點(diǎn)似乎沒(méi)怎么聽(tīng)過(guò)，這是怎樣的靶點(diǎn)？相關(guān)通路圖片及參考文獻如下圖所示。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，HPK1是蛋白激酶的一種，可以負反饋調節T細胞受體，即削弱T細胞的免疫效應，而如果能夠抑制HPK1，就能夠使得對T細胞的負反饋被解除，增強細胞免疫的功效了。

（圖片來(lái)源：Hematopoietic Progenitor Kinase 1 in Tumor lmmunology: AMedicinal Chemistry Perspective）

       該靶點(diǎn)目前是小分子抑制劑方向開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，但普遍處于較早期的階段，目前全球還沒(méi)有進(jìn)入臨床III期的管線(xiàn)，多款同靶點(diǎn)藥物還在臨床I期探索。

       百濟的其中一條管線(xiàn)是BGB-15025，今年ASCO上獲得了亮相的機會(huì )——與替雷利珠單抗聯(lián)用在臨床Ia期試驗中展現了初步的療效。入組的患者最常見(jiàn)的腫瘤是腎細胞癌、非小細胞肺癌、宮頸癌、結直腸癌、胃癌/胃食管交界處癌和頭頸癌。

       聯(lián)合用藥上，劑量范圍在60mg QD和240mg QD之間，聯(lián)用替雷利珠單抗200mg Q3W給藥，當然，臨床Ia期試驗主要還是觀(guān)察劑量爬坡的極限以及相關(guān)不良反應。聯(lián)合用藥中出現了5位DLT，MTD（最大耐受劑量）為150mg QD。三級以上及嚴重不良反應均為20.4%。

       目前該管線(xiàn)比較大的懸念是之后會(huì )重點(diǎn)推進(jìn)什么癌種。拿下NSCLC，胃癌，結直腸癌等大癌種是目前這條管線(xiàn)的較大懸念。

       BGB-26808是與其同靶點(diǎn)的藥物。目前還在臨床I期階段，同樣探索與替雷利珠單抗聯(lián)用的效果，沒(méi)有相關(guān)臨床數據，不做過(guò)多拆解。

       BGB-30813是國內首 款獲批臨床的國產(chǎn)DGKζ抑制劑。如圖所示，該藥的機制與上文的HPK1類(lèi)似：DGKα/DGKζ可通過(guò)二酰甘油代謝抑制T細胞信號傳導，從而抑制T細胞的細胞免疫；而抑制DGKζ就能使得這種抑制作用解除，從而增強免疫效應。但之前探索較多的是DGK的另一個(gè)亞型——DGKα，詳情可參考文獻《The Roles of Diacylglycerol Kinase α in Cancer Cell Proliferation and Apoptosis》。

（圖片來(lái)源：DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity）

       另外該靶點(diǎn)之后的想象力是和PD-1的協(xié)同作用，詳情參閱BMS的文獻《DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell–mediated antitumor immunity》：在臨床前模型中,DGKα/ζ抑制劑（BMS-502）與PD-1療法相結合可在同源小鼠腫瘤模型中引起強勁的腫瘤消退。

（圖源同上，如圖所示，αPD-1單抗和BMS-502與聯(lián)用，使得腫瘤體積減小的幅度比兩藥分別單獨使用是更加有效的。圖A：MC38 tumor model；圖C：CT26 tumor model）

       從上述的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)中我們可以看到，百濟神州處于臨床I期的小分子抑制劑，非常注重替雷利珠單抗對其的賦能。上文所述的三條管線(xiàn)都是在T細胞免疫上做文章，與PD-1打出漂亮的組合拳。

       CDAC——新一代技術(shù)的先行者

       從百濟的臨床I期管線(xiàn)中，我們可以看到兩條CDAC（Compound Degradation Activating Chimeras，PROTAC技術(shù)的另一種稱(chēng)呼）的管線(xiàn)，在基于BTK耐藥問(wèn)題的CDAC技術(shù)上，百濟是中國布局最早的大型biopharma。

       PROTAC想必已經(jīng)在過(guò)往有過(guò)較多的介紹：該類(lèi)中小分子一邊鏈接E3連接酶，一邊鏈接需要降解的靶細胞，然后通過(guò)26S蛋白酶體將其降解。百濟CDAC平臺的差異性在于可最大 程度地降低不必要的免疫調節藥物 (IMiD) 活性，這種活性是其他一些降解藥物的典型特征，這些藥物會(huì )與更常見(jiàn)的 E3 連接酶結合。

（圖片來(lái)源：EHA2023；P1239）

       百濟神州CDAC技術(shù)上首先成名的管線(xiàn)是BGB-16673，靶向BTK。具體早期的資料在去年的EHA大會(huì )上展示了相關(guān)的poster，該篇poster對BGB-16673的戰略目的描述非常明確：就是為了應對BTK抑制劑的突變，尤其是目前研究還不足的可逆非共價(jià)抑制劑引起的突變。

       突變產(chǎn)生耐藥，該靶向BTK的PROTAC分子，未來(lái)的戰略就是澤布替尼的后線(xiàn)治療。

       該藥的臨床I期試驗結果已經(jīng)于今年6月份公布。

       患者基線(xiàn)如圖所示，此前的中位治療線(xiàn)數為4，92%的患者經(jīng)歷了不可逆共價(jià)抑制劑（cBTK）治療，22%患者經(jīng)歷了可逆非共價(jià)抑制劑（ncBTK）治療（目前FDA僅批準一款藥物），86%經(jīng)歷了Bcl2抑制劑治療。32%患者有BTK突變。

       患者基線(xiàn)如圖所示，此前的中位治療線(xiàn)數為4，92%的患者經(jīng)歷了不可逆共價(jià)抑制劑（cBTK）治療，22%患者經(jīng)歷了可逆非共價(jià)抑制劑（ncBTK）治療（目前FDA僅批準一款藥物），86%經(jīng)歷了Bcl2抑制劑治療。32%患者有BTK突變。

       劑量爬坡上，分為50mg，100mg，200mg，350mg，500mg劑量組。最終結果如圖所示，總體ORR達到了72%，最佳劑量為200mg，人數也最多（統計學(xué)意義更顯著(zhù)），ORR達到了88%。此外，在此前接受了cBTKi治療的患者中，ORR也達到了70%，在此前Del(17p) 或者TP53突變患者中，ORR達到了68%。

       BGB-16673的臨床初步結果大抵如此，很好看，當然，三級以上TEAE也稍微有些高（61%），治療相關(guān)嚴重不良反應發(fā)生率為12%，可以接受。

       另一條有意思的CDAC管線(xiàn)是BGB-45035，靶向IRAK4，自免領(lǐng)域方興未艾的新靶點(diǎn)，之后將用于治療中重度特異性皮炎。相關(guān)的同靶點(diǎn)PROTAC分子中，披露資料較多的是Kymera Therapeutics的KT-474，該藥2020年被賽諾菲看中，與Kymera共同開(kāi)發(fā)KT-474。

       IRAK4是IRAK家族中的一員，全稱(chēng)是白細胞介素1（IL-1）相關(guān)激酶受體4，指的是能在 IL-1誘導下能和IL-1受體相結合的一類(lèi)激酶，IL-1不必多說(shuō)，典型的炎癥因子，如圖所示，在IRAK4通路繼續向下傳導，將會(huì )引起典型的過(guò)度免疫，導致炎癥和自免疾病。

       而IRAK4在上個(gè)時(shí)代中開(kāi)發(fā)了一些小分子藥物，為了阻斷該受體，從而阻斷該導致炎癥的通路。如今的PROTAC在該靶點(diǎn)上的應用，算是小分子阻斷劑在該受體上的延伸。

（圖源：Kymera Therapeutics R&D day PPT）

       初步臨床數據如圖所示，在不同的人體濃度下，均降低了體內IRAK4較基線(xiàn)90%以上的濃度。

       初步臨床數據如圖所示，在不同的人體濃度下，均降低了體內IRAK4較基線(xiàn)90%以上的濃度。

       百濟的BGB-45035緊隨其后。

       如圖所示，該藥臨床I期試驗于今年6月份開(kāi)始，明年4月底將達到主要終點(diǎn)，并且該臨床是首次人體試驗（FIH），主要針對的是健康受試者。FIH的研究眾所周知，主要研究的是對受試者的安全性，耐受性以及人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

（Clinical Trials.gov ID ：NCT06342713）

       結語(yǔ)：創(chuàng )新藥一哥在澤布替尼上回了一大波血，但目前仍然處于虧損狀態(tài)，那么從這個(gè)角度出發(fā)，創(chuàng )新藥一哥把錢(qián)燒在了研發(fā)的哪個(gè)方向，這是個(gè)非常非常重要的行業(yè)內值得關(guān)注的問(wèn)題，畢竟研發(fā)費用的巨額投入，也應該帶來(lái)更好的方向上的篩選。讓我們來(lái)期待一下，未來(lái)這些早期管線(xiàn)哪些能夠“跑出來(lái)”，成為百濟神州下一個(gè)頂梁柱。