近日，Galectin Therapeutics公司的Galectin-3抑制劑Belapectin的18周III期臨床失敗。
Belapectin是Galectin Therapeutics的核心管線(xiàn)，此次失敗的適應癥為MASH 引起的肝硬化門(mén)脈高壓，目前該公司除了此次失敗的MASH適應癥，還有一項與K藥聯(lián)合使用治療癌癥的II期臨床。
目前公司唯一的希望寄托于36周的臨床數據，不過(guò)目前看下來(lái)投資者顯然并不買(mǎi)賬，公司股價(jià)已經(jīng)跌至1美元。
與之處境相似的則是另外丹麥公司Galecto Biotech，同樣是Galectin-3抑制劑，Galecto此前的核心管線(xiàn)GB0139也在特發(fā)性肺纖維化（IPF）這一適應癥上失敗。
Galectin-3抑制劑的前路看上去相當暗淡。
廣泛表達的靶點(diǎn)，不均一的靶向
半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一種比較特殊的β-半乳糖苷結合凝集素，它與其他半乳糖凝集素的不同之處在于其單體結構，該結構包含一個(gè)C端CRD（碳水化合物識別域）、一個(gè)中間脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重復域和一個(gè)短的N端域。由于半乳糖凝集素可以二價(jià)或多價(jià)方式結合，因此其可例如交聯(lián)細胞表面糖結合物以觸發(fā)細胞信號傳導事件，這使得其作用機制相當復雜，它能夠與細胞膜、細胞外基質(zhì)、生物液體和細胞內的大量蛋白質(zhì)相互作用，參與了大量的生物學(xué)和病理學(xué)事件。
圖：Galectin-3的結構和主要功能 來(lái)源：DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.001Galectin-3
廣泛分布在心、腎、肝、肺及腸道等組織器官中。它直接參與多種炎癥、纖維化和惡性疾病相關(guān)過(guò)程。（如下圖所示）
不過(guò)，這里同時(shí)也引來(lái)了一個(gè)問(wèn)題：Galectin-3到底是疾病過(guò)程的次要參與者還是致病因素？換句話(huà)說(shuō)，Galectin-3抑制劑能直接用于治療這些疾病嗎？
雖然Galecto Biotech和Galectin Therapeutics的失敗為這一領(lǐng)域籠罩了一層陰霾，但是他們的開(kāi)發(fā)方向仍然值得借鑒。目前的主要開(kāi)發(fā)方向是專(zhuān)門(mén)針對高度保守的CRD。
Galectin-3的CRD成為靶向策略核心
Gal-3的CRD在生理上適合與天然多糖配體結合。這個(gè)CRD位于蛋白質(zhì)表面，暴露于溶劑中，并含有高度極性的氨基酸。天然配體如二糖乳糖和N-乙酰乳糖胺通過(guò)它們羥基基團、Gal-3的極性氨基酸和水分子之間廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò )以及相對較弱的范德華相互作用進(jìn)行結合，因此具有較低的結合親和力。
合成抑制劑最成功的嘗試是基于用芳香取代基修飾半乳糖，以便與少數氨基酸形成新的強相互作用。
對于這些天然配體而言，含有對這些位點(diǎn)具有廣泛相互作用的取代基的化合物有望實(shí)現更高的選擇性。
在Gal-3核心結合位點(diǎn)中，幾乎所有的強效糖基配體都靶向兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基——Arg144和Arg186。Arg144是Gal-3的獨特特征，因為大多數其他凝集素在其位置有不同的殘基，而Arg186在凝集素中是保守的。
在Galecto此前的管線(xiàn)GB0139——一種二糖Gal-3抑制劑中，裝飾兩個(gè)半乳糖單元的芳香取代基與這些精氨酸形成強烈的π-堆積相互作用。后續開(kāi)發(fā)的GB1211則與GB0139不同，這種合成單糖抑制劑只含有一個(gè)半乳糖單元，并且只涉及Arg144的π-堆積相互作用，雖然這種抑制劑只與Arg144形成π-堆積相互作用，但它通過(guò)另一種方式（糖苷異頭體取代基與蛋白質(zhì)骨架形成了額外的有效相互作用）增強了與Gal-3蛋白的結合力。（如下圖所示）
其實(shí)GB0139除了IPF以外，早先也開(kāi)發(fā)過(guò)新冠適應癥，但顯然因為眾所周知的原因放棄了。
而這次失敗的Belapectin（GR-MD-02）是一種來(lái)源于蘋(píng)果果膠的復合藥物糖聚合物，主要作用是抑制Galectin-3蛋白，不過(guò)也能顯著(zhù)結合結合Gal-1。
實(shí)際上從早先的II期臨床視角來(lái)看，用Belapectin治療MASH本身肯定是失敗的。
早先的數據顯示，Belapectin在一項針對NASH、肝硬化和門(mén)靜脈高壓患者的II期試驗中，GR-MD-02在肝靜脈壓力或肝纖維化參數上并未顯示出顯著(zhù)療效。
在這種絕境的情況下，Galectin專(zhuān)門(mén)找了無(wú)食管靜脈曲張亞組進(jìn)行事后分析，發(fā)現接受低劑量GR-MD-02治療的患者門(mén)靜脈壓力降低，靜脈曲張發(fā)展減少，才找到了MASH引起的肝硬化門(mén)脈高壓這一適應癥?，F在18周數據未達終點(diǎn)，被寄予希望的36周數據能否挽救公司就尚未可知了。
總結
迄今為止發(fā)現的大多數Galectin-3抑制劑都存在缺乏效力或選擇性的問(wèn)題，同時(shí)有些Galectin-3還顯著(zhù)結合Gal-1。Galectin-3的廣泛分布問(wèn)題也是一個(gè)挑戰。胞內Gal-3通常更多地與凋亡或存活途徑相關(guān)。
或許在癌癥適應癥上可能更加適合那些帶有細胞穿透性的Galectin-3抑制劑，而胞外Galectin-3抑制劑更加適合炎癥和纖維化疾病。
然而，這種胞外和胞內的區別沒(méi)有想象中那么分得開(kāi)，比如說(shuō)GR-MD-02既在癌癥中展開(kāi)適應癥，又在MASH相關(guān)疾病中開(kāi)展適應癥。
或許未來(lái)的靶向策略方向又會(huì )換到挑戰N端尾巴，或者是采用抗體去靶向CRD。適應癥戰略或許如上海中醫藥大學(xué)專(zhuān)利申請專(zhuān)利CN114272382中，去治療冠心病等心血管疾病。
參考來(lái)源：
1、Bouffette S, Botez I, De Ceuninck F. Targeting galectin-3 in inflammatory and fibrotic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2023 Aug;44(8):519-531. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.001. Epub 2023 Jun 28.
2、https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN357980571&_cid=JP1-M50GNE-29245-1
3、https://galectintherapeutics.com/pipeline-overview/
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