如今，肥胖已成為一種全球流行病，《柳葉刀》發(fā)布的最新數據顯示，2022年全球肥胖人數已超過(guò)10億。在肥胖期間，脂肪組織儲存過(guò)量的營(yíng)養物質(zhì)，重新配置全身代謝，會(huì )嚴重損害身體健康。
既往研究證實(shí)，肥胖是多種慢性疾病的危險因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性腎病，以及癌癥）。事實(shí)上，許多研究表明，肥胖還會(huì )顯著(zhù)增加患癌風(fēng)險，至少與13種癌癥的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)（包括惡性皮膚癌、甲狀腺癌、直腸癌和前列腺癌等）。因此，更好地了解脂肪組織穩態(tài)、制定新的肥胖管理策略，對于肥胖及相關(guān)代謝紊亂的防治至關(guān)重要。
2024年12月26日，浙江大學(xué)王福俤教授/閔軍霞教授團隊在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity 的研究論文。
該研究首次提出“鐵死亡信號”（Ferroptosic Signaling）理論，發(fā)現肥胖者的脂肪組織鐵死亡水平顯著(zhù)下調，通過(guò)激活脂肪鐵死亡信號可有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖等代謝紊亂，從而提出了預防和治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的全新策略。
鐵死亡（Ferroptosis）是一種鐵依賴(lài)性的膜脂質(zhì)過(guò)氧化的新型細胞死亡方式，與多種疾病相關(guān)。為了發(fā)生鐵死亡，含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的特定膜脂必須被氧化，而清除氧化脂質(zhì)的自然機制必須受到損害。
ACSL4是一種重要的鐵死亡促進(jìn)因子，可將游離的多不飽和脂肪酸（PUFA）整合到膜中，促進(jìn)其過(guò)氧化。相比之下，谷胱甘肽（GSH）過(guò)氧化物酶4 （GPX4）是鐵死亡的核心抑制因子，它利用還原型谷胱甘肽清除磷脂氫過(guò)氧化物，使谷胱甘肽被氧化為谷胱甘肽二硫化物（GSSG）。
支持鐵死亡在脂肪組織穩態(tài)中發(fā)揮作用的一個(gè)證據是鐵死亡激動(dòng)劑在脂質(zhì)相關(guān)研究中的作用。例如，鐵補充劑可誘導鐵死亡、激活脂肪酸β氧化并增強線(xiàn)粒體功能，最終減少小鼠的脂肪量；然而，在此過(guò)程中是否發(fā)生鐵死亡，尚未得到研究。相反，通過(guò)耗盡轉鐵蛋白受體1（TFR1）來(lái)特異性阻斷脂肪組對鐵的攝取，會(huì )抑制棕色脂肪組織（BAT）的產(chǎn)熱作用。此外，核心鐵死亡抑制因子谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）在脂肪細胞分化過(guò)程中至關(guān)重要，這表明在體外脂肪細胞分化期間，對減少脂質(zhì)過(guò)氧化的需求不斷增加。
然而，在脂肪細胞中敲除Gpx4只對脂肪組織的穩態(tài)產(chǎn)生中等程度的影響，這表明除了Gpx4之外還存在其他替代和/或冗余的通路。這些通路可能包括鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）-輔酶Q10（CoQ10）-NAD(P)H信號軸或由鐵蛋白重鏈（FTH）和鐵蛋白輕鏈（FTL）組成的經(jīng)典鐵螯合系統。但這些通路在脂肪組織中是否具有生理學(xué)意義，仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，肥胖的人類(lèi)和小鼠的脂肪組織中鐵死亡標志較低。研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，通過(guò)非致死性劑量的鐵死亡激動(dòng)劑激活鐵死亡信號（ferroptotic signaling），顯著(zhù)減少原代脂肪細胞和高脂飲食（HFD）喂養的小鼠的脂質(zhì)積累。
值得注意的是，脂肪細胞特異性的ACSL4的過(guò)表達或鐵蛋白重鏈（FTH）的缺失，通過(guò)激活鐵死亡信號（ferroptotic signaling）來(lái)保護小鼠免受高脂飲食（HFD）誘導的脂肪組織擴張和代謝紊亂。
從機制上來(lái)說(shuō)，5,15-二羥基二十碳四烯酸（5,15-DiHETE）激活鐵死亡信號傳導，導致缺氧誘導因子-1α（HIF1α）降解，從而促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱（而不是棕色脂肪產(chǎn)熱）增加能量消耗。Pgc1β是調控適應性產(chǎn)熱和線(xiàn)粒體能量代謝的關(guān)鍵轉錄因子，有研究顯示，HIF-1通過(guò)抑制c-MYC活性抑制PGC1β mRNA表達。該研究證實(shí)，鐵死亡信號（ferroptotic signaling）通過(guò)靶向到Hif1α-c-Myc-PGC1β通路，促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱，進(jìn)而調控全身能量代謝。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，激活脂肪細胞鐵死亡信號（ferroptotic signaling），可以促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱，從而預防和治療飲食引起的肥胖以及相關(guān)代謝紊亂。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00456-X
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